基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
之前的11个案例，只不过是已知8000余种罕见病中的冰山一角，每一种罕见病的背后，都是由相应的基因控制，有它的致病机制。当然，也有不少的罕见病，还没有发现它们的致病基因。比如，有一种平时没有多大危害的罕见病，联觉症，也叫通感症。
联觉症的症状：用一句话简单的说，不同的感觉器官可以共同作用，比如听觉和视觉感官重合，就可以把听到的东西，转换成对应的颜色，具体来说，当患者听到一个音符时，可能大脑里对应出蓝色，这样联觉症患者会看到一个蓝色的音符。它产生的原因很复杂，大体来说，是由于原本在一个感觉系统中的神经细胞（比如听觉），交错到了另一个感觉系统（比如视觉），两者交汇在一起，大脑于是形成了特殊的情况。
联觉症被确认为疾病的历史并不长，2005年才报告确诊出第一例。事实上，有一些著名人物，可能就是这种罕见病的患者。比如音乐家李斯特，五感交织于内心世界所形成的独特画面，或许就是他在艺术创作中的灵感来源。和很多罕见疾病有轻重程度一样，联觉症也有严重的情况，如果患者的感官特别“细腻”，不但会对别人的喜怒哀乐感同身受，甚至看到一个人死亡，也会让自己慢慢进入死亡状态，必须得及时调整这种错误状态才行。
不论是前面讲到的案例，还是这里的介绍的联觉症，都不能对罕见病统一的描述，甚至从人类的文字记录以来，疾病信息相比其他领域，少的可怜。
1952年，第一个被证实的酶缺陷遗传病是G6PD缺乏症（即蚕豆病）。
1953年，罕见病的第一个饮食疗法出现，可以通过在饮食中进行限制，达到改善苯丙酮尿症的目的。
1959年，第一个被证实为染色体异常的罕见疾病是唐氏综合征。
1983年，美国颁布《罕用药法》，使得罕见病用药管理进入规范化的阶段。
1983年，第一个被基因定位的遗传病是亨丁顿舞蹈病。
1990年，一个患有ADA缺乏症的4岁女孩在NIH进行了基因治疗，是全世界第一例。
在此之后，科学研究也一直都没有停步，努力揭示着罕见病的神秘面纱，甚至取得了不小的进步。其实，所谓的罕见病很好理解，就是指那些发病率极低的疾病，人们也习惯叫“孤儿病”。但是由于世界各地的文化、经济的差异，即便是同一种疾病，发病率也会不断变化，因此导致世界各地对罕见病的定义有所不同。
世界卫生组织：罕见病是指患病人数占总人口数0.65‰~1.00‰间的疾病或病变。
美国：规定年患病人数少于20万例(发病率约为0.8‰)，或者发病人口比例少于1/5000为罕见病，目录已经超过近7000种疾病。
欧盟：发病人口比例少于5/10 000(发病率为0.5‰)的疾病为罕见病。按照欧盟定义，其成员国里罕见病患者约为300万左右。
中国对罕见病定义，却是近期刚刚出现官方的标准，目前首批公开的罕见病目录是121种。如果以全国人口为基数，国际公认的约6 000种罕见病进行估算，中国罕见病的总患病例数约为1 644万，每种罕见病的患病例数约为2 740例 ，是中国24年来HIV感染累计人数的30倍，这个总体性的数字，十分的惊人。
除了种类繁多外,罕见病还具有下列特点：
①病情严重，相当一部分患者（约30%）寿命不到5年；
②遗传为主，约80%的罕见病为遗传引起（即基因突变来自于父母），儿童发病占60%以上；
③误诊率高，其误诊率达44%左右；
④诊断困难，确诊前平均要寻找5~10名医师就诊，且明确诊断的周期较长，为5~30年；
⑤可治性低，仅有1%的罕见病(约60种)具有切实有效的治疗措施，但费用昂贵。
罕用药的问题
在美国，罕用药（罕见病用药，也称孤儿药）问题最初是由罕见病病人团体提出的。这些患者自发组成自助团体，向社会、政府进行宣传，希望能筹到资金用来对这些疾病的研究。1981年的一项国会调查表明，在已经批准的罕见病药物种，大多数其实是意外发现的。直到1983年 1月，美国终于颁布了世界上第一部《罕用药法》，标志着罕用药管理制度的正式形成。政府对罕用药开发会给予政策鼓励，基金支持、税务优惠，以及为期 7年的市场垄断权等鼓励措施。
不过即便如此，单独某种罕见病因为患病人数少，没有权威的商业制药机构愿意花费大量的精力、金钱去研发孤儿药，通常研发一款药物的费用非常昂贵，要经历很多步骤，而且极有可能在最后一步宣告失败，这种经济上的损失，确实很多商业公司难以承受。
据统计：开发和上市一个“孤儿药”在欧洲的成功率为1/4 317，在美国仅为1/6 155。但是，如果人类只按照经济学的规律来对待罕见病，让生产研发药物的行为，只是依据市场来决定，这对罕见病患者来说，将是一个长期的悲剧。
当人们提到昂贵的药物时，可能会想到用于治疗癌症的一些药物，比如阿瓦斯丁，每年治疗费50,000美元。但是，这和某些孤儿药的价格相比，居然还算是便宜的，比如：用于脂蛋白脂肪酶缺乏症的Glybera，年费用：$ 1,210,000/人；用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的Soliris，年费用：$ 700,000/人；用于治疗亨特氏综合症的Elaprase，年费用：$ 500,000/人；用于治疗多发性硬化症的Acthar，年费用：$ 200,000/人。这些天文数字，不论怎么看，都似乎是血淋淋的。
目前，获FDA批准的孤儿药可能有上百种，但是仅针对极少的罕见病，大多数的罕见病还没有有效的治疗药物，虽然对罕见病的研究一直在进行，但是大多集中在相对常见的一些罕见病上，比如血友病、苯丙酮尿症、蚕豆病等等，大量的罕见病在科研领域仍然空白，临床治疗困难，所以现阶段，预防罕见病患儿的出生，显得极为重要，这一关的关键在于父母。
如何尽量避免一个罕见病的患儿出生？
相爱的情侣，表面上看起来甜蜜，但却可能是致病基因的携带者，这种分子级别的问题，并非是靠沟通就能发现的。而自2003年10月1日，我国新的婚姻法实施后，婚检（包括一些必要的疾病检测）从必须转向了自愿，从理论上讲，这可能是罕见病发病率增高的原因之一。
没有谁的基因是完美无缺的，或多或少，每个人身上都携带有致病基因，都可以遗传给下一代，那些生下来就得了隐性遗传病的患儿，通常其双亲没有任何症状，不会进行刻意的产检，导致在出生后才发现问题。在爱情面前，理智具有多重意义，希望那些可爱的新人，在忙着婚礼的事情以外，为了更长远的考虑，也能主动的“升级”婚检，看看自己身上有哪些可能比较严重的致病基因，去医院做做遗传咨询和产前专项检测，这样至少能给未来一些补救的措施。
在孩子出生后，建议进行新生儿筛查，包括遗传代谢病、遗传性耳聋和先天性甲状腺功能减低症筛查等，及早发现问题，就能进行早期诊断和早期治疗。如苯丙酮尿症，婴儿期采用特制的低苯丙氨酸奶粉，幼儿期以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主的喂养方式，就能使患儿智力正常发育。
预防真的有用么？
答案是毋庸置疑的。在人类与罕见病斗争的历史上，德裔犹太人“歼灭”一种神经系统的罕见疾病就是经典。在人们的印象里，犹太人是一群高平均水平的种族，然而就是这个民族，却在几百年里，一直无法摆脱一种叫黑朦痴呆综合征（英文简称：TSD）的疾病，这种疾病导致婴儿发育迟缓，逐渐的失明、瘫痪，大多会在四岁之前死亡。
犹太人为了控制这种疾病的发生，在全球的德裔犹太人族群里开展婚前、孕前筛查，及时阻止高危的患儿出生。后来，2000年后发现的TSD患者，没有一个人是德裔犹太人。这个经典的战役说明，罕见遗传病绝对可以预防。德裔犹太人在这个过程中做的努力，咱们真的应该好好借鉴，会得到很多的启示。
总的来说，罕见病放在整个群体中来看，已经不再是个小众问题，而随着科技的发展，有些新兴手段也带来了希望，不再只是略显冰冷的选择“拒绝生命的出生”，2015年4月中国科学家首次用CRISRP技术编辑胚胎基因，对损坏的基因进行修复，这让不少的罕见病患者看到了未来，这种技术方案面临的伦理争议，需要国际组织之间的协调、持续的沟通，任重而道远。
我们没法、也不应该去苛责这些人，也不能对他们视而不见，罕见病的患者只是承担了小概率事件发生的可能性，希望这11章与罕见病有关的科普文，能够带你走进一个不一样的罕见病世界，了解罕见病背后的真实原因，改变也许之前曾有过的一些偏见。在可预见的未来，希望这个时代可以越来越好，让这一特殊的“不罕见”群体，能够得到公平待遇，能够有尊严的生活下去，
参考文献
[1] 史天山, 权正良. 中国罕见病防治的伦理思考 [J].中国医学伦理学, 2011 , 24 (5) :625-626
[2] 陶勇, 邵元福, 张纯, 郭澄, 雷岚.美国罕用药管理的历史与现状 [J].中国药学杂志, 2001 , 36 (9) :634-636
[3] 马端, 周文浩, 黄国英. 罕见病并不罕见 [J].中国循证儿科杂志, 2011 , 6 (2) :83-85
[4] 魏珉, 张瑞丽, 赵志刚. 罕见病当前国际政策及现状介绍 [J].药品评价, 2010 , 07 (22) :48-51
[5] 李定国. 罕见病防治:不仅仅是知识和技术 [J].诊断学理论与实践，2014 (1) :1-3
原创作品，谢绝任何形式的转载。有事联系，请发Email:1929917766@qq.com
网友评论