同时代的士大夫，绝大多数被李贽甩开几条大街。他们的思想跟李贽不在一个层次上，所以完全不接受他的主张。他们只能通过否定的形式来与李贽划清界限，说他“大抵是人之非，非人之是”，说他“专以黑为白，以苍为素”。
1601年春天，李贽居住的芝佛院被一场人为的火灾烧得干干净净。
尽管案情的真相未能水落石出，但没人怀疑，一张迫害李贽的天罗地网已经张开。
初春寒意侵人，75岁的李贽，衰老贫病，亡命黄柏山中。
此时，万历十七年（1589年）的进士马经纶，仰慕李贽的盛名，冒着风雪，孤身跋涉三千里（相当于骑摩托车从北京干到大别山区黄柏山森林公园），去救援李贽。
马经纶最终把李贽带到了顺天通州的家中，以避楚难。
1602年，又是春天，礼科都给事中张问达上疏参劾李贽邪说惑众，罪大恶极。“尤可恨者，寄居麻城，肆行不简，与无良辈游于庵，挟妓女，白昼同浴，勾引士人妻女入庵讲法，至有携衾枕而宿庵观者，一境如狂。”
实际上，不同于那些表面守礼而暗中纵欲的假道学，“异端之尤”的李贽在个人生活上是个自觉的禁欲者。他同女弟子的交往，乃基于正常的人性人情，但偏偏就招来了风言风语。卫道士们的虚伪正在这里：纵情声色也罢，男盗女娼也罢，只要不公开化，就是许可的。相反，李贽公开向这种虚伪性挑战，却变得十恶不赦。
张问达在奏疏最后不忘强调现实的危险性，说李贽现在已经移居通州，通州离帝都仅四十里，“倘一入都门，招致尽惑，又为麻城之续”。万历皇帝朱翊钧下令，李贽应由锦衣卫捉拿治罪，他的著作应一律销毁。
当逮捕李贽的锦衣卫到来时，正在病中的李贽急问马经纶：“他们是什么人？”马经纶答道：“是锦衣卫的卫士到了。”
李贽立刻明白是怎么回事，他不想连累好友，强撑着爬起来，走了几步，大声说：“是为我也。为我取门片来！”于是躺在门片上，说：“快走！我是罪人，不宜留。”
被投入诏狱的李贽，没有受到肉体的折磨。根据审讯结果，李贽没有违法违规，顶多算是行为过火的文艺青年，他应该可以出狱，由地方看管就是了。然而，这名一生不羁放纵爱自由的斗士，晚年才过起了无拘无束的自由生活，怎能忍受即将到来的管束？
1602年，农历三月十六日，一名侍者在监狱中为李贽剃头。趁侍者离开的间隙，他拿起剃刀，朝自己的脖子上割下去，顿时鲜血淋漓。
侍者大急，问老犯人：“和尚痛否？”（应该是割破了喉管，但老人气力小，不致命）
李贽已不能出声，用手指在侍者掌心中写字作答：“不痛。”
侍者又问：“和尚为何自割？”
李贽写道：“七十老翁何所求！”
根据袁中道的记载，李贽在自刎两天后才死去。（应该是死于失血过多引起的心力衰竭）
人生在世为客，以死为归。何况活了七八十岁后“归家”，算是值得喜而相庆的事吧。李贽从弃官、弃家、弃发，到最后一刻的弃命，一切选择都是那么的自然，那么的无悔，真孤勇者。
也许，在历史上做一个默默无闻的人，自身可以省却许多烦恼与苦痛。尼采说，他沉沦，他跌倒。你们一再嘲笑，须知，他跌倒在高于你们的上方。他乐极生悲，可他的强光紧接你们的黑暗。
李贽自己曾评价自己：“余唯以不受管束之故，受尽磨难，一生坎坷，将大地为墨，难尽写也。”
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