作者：李康研报（公众号）
摘要：国内消化系统癌症每年新发超200万例，是具有中国流行病学特征的一类癌症。其中，胃癌每年新发67.9万例，国内第二大肿瘤。食管癌每年新发47.8万例，预后极差。结肠癌和直肠癌每年新发37.6万例。肝细胞癌—病毒性肝炎导致的肝癌大国。而且这类病新药开发难度大。消化系统肿瘤从传统的解剖学部位分类主要包括食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，以及其他发病率较低的胆管癌、间质瘤等。我们看一下相关情况。
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我国高发消化系统肿瘤对比全球和美国的流行情况
资料来源：NCCR、GLOBOCAN2018、NPCR
根据全国肿瘤登记中心(NCCR)发布的数据，预计2015年我国新发食管癌、胃癌、结直肠癌和肝癌的病例数分别为47.8万、67.9万、37.6万、46.6万，分别占比当年全国新发癌症病例的11.1%、15.8%、8.8%和10.9%，合计占比高达46.6%，而这一比例在美国仅12.7%、全球仅24%；除肺癌发病人数占据国内第一位外，发病人数前五中的其余癌症均被消化系统肿瘤占据。
对比GLOBOCAN发布的全球和NPCR发布的美国数据，国内消化系统癌症的流行病学具有其独特性。从美国统计数据来看，食管癌、胃癌、结直肠癌和肝癌四种癌症2015年新发患者数分别占比美国当年新发患者1%、1.5%、8%和2.2%，合计占比12.7%，其中仅结直肠癌比例接近(主要由于结直肠癌老年人高发，致病因素在地域分布上差异不大)，其余三种癌种均远低于国内水平。从全球统计数据来看，除结直肠癌的发病数占比和国内比较接近外，其余食管癌、胃癌、肝癌以及合计占比水平均低于国内。从流行情况来看，国内消化系统肿瘤的流行情况不同于美国，甚至不同于全球平均流行情况。我们在《PD-(L)1单抗抑制剂开启癌症治疗新纪元，国内市场群雄逐鹿？》中提出，国内癌症流行病学情况具有其特殊性，对应的临床开发策略以及未来市场亦有所不同，这种不同的主要贡献因素即来自于消化系统肿瘤。
胃癌
胃癌的临床TNM(cTNM)分期及治疗选择
资料来源：AJCC、NIH
胃癌是我国每年新发患者数量第二的癌症，仅次于肺癌。根据胃癌患者的TNM分期，选择不同的治疗手段，原位癌(Tis)仅需手术切除，其余I期-IV期患者选择不同的组合疗法，但是均需要药物化疗作为新辅助、辅助或姑息性治疗。
胃癌药物治疗场景和主要用药方案(不含PD-1/L1单抗抑制剂)
资料来源：NCCN
根据NCCN指南，除胃癌原位癌外，药物化疗伴随其他所有分期的胃癌治疗，氟尿嘧啶类的5-FU或卡培他滨成为胃癌化疗的基础用药，联合其他如铂类药物(顺铂/奥沙利铂)，还诞生了氟尿嘧啶类复方口服制剂如替吉奥(替加氟，吉美嘧啶，奥替拉西钾)。治疗胃癌的靶向药物开发难度较大，目前仅靶向HER2的曲妥珠单抗和抗血管的雷莫芦单抗(anti-VEGFR2)分别进入全身治疗一线或二线及以上用药。消化道肿瘤与饮食行为密切相关，不同国家尤其是亚洲与欧美在二线甚至三线及以上治疗药物的选择和方案上略有不同，如国内的抗血管小分子药物阿帕替尼用于三线治疗。
08-14初诊胃癌患者分期(美国)
08-14不同临床分期胃癌的5年生存率(美国)
数据来源：NIH
据CONCORD项目发布的2000年-2014年全球癌症生存趋势统计，我国大陆胃癌的五年生存率(经年龄标化)为35.9%，相较于地理位置临近的日本(60.3%)和台湾(38.6%)仍有差距。初诊胃癌的TNM分期对于预后有很大的影响，根据美国NIH公布的数据显示，初诊局部胃癌的5年生存率可以达到68.1%，而初诊时已发生远处转移的胃癌患者其5年生存率仅5.2%，存在较大的未满足临床需求；而目前美国初诊胃癌为局限性癌症的比例仅28%，远处转移的高到35%，我们预计国内现有的诊疗水平下，初诊局限性胃癌患者的比例可能更低。
重点城市公立医院胃癌化疗药物市场复合增长14.5%
重点城市公立医院胃癌化疗药物销售额格局
数据来源：米内网
根据国内重点城市公立医院数据统计，2016年重点城市公立医院胃癌化疗药物规模已达65.56亿元，2008年至2016年复合增长14.5%。我们预计，全国胃癌化疗药物市场规模在300亿元左右。用药格局上，氟尿嘧啶类作为基础用药其销售额占比最大为27.58%，其次铂类占比14.9%，紫杉烷类占比13.26%，靶向药物(曲妥珠单抗、阿帕替尼等)占比12.35%。
食管癌
食管癌是我国年发病人数第三的肿瘤，NCCR预计2015年国内新发食管癌47.8万例，占当年新发癌症患者的11.1%，消化系统肿瘤中仅次于胃癌。食管癌在国内的高发现状有别于全球和发达国家的流行特征，该癌种在美国的发病人数仅占所有癌种的1%，发病人数排名19位；即使是全球平均水平，食管癌发病人数占比和排名分别为3.2%和8，远低于国内水平。
食管癌不同分期治疗选择
资料来源：AJCC、NIH
食管癌从组织学上包括鳞癌和腺癌，国内目前鳞癌占比大约90%，该比例有下降趋势。现有的标准治疗仍然是传统的手术、放疗和化疗。
食管癌药物治疗场景和主要用药方案(不含PD-1/L1单抗抑制剂)
资料来源：NCCN
药物化疗用于食管癌的不同分期，虽然在组织学上有腺癌/鳞癌之分，但是目前的化疗方案并无较大的差异；与胃癌的化疗方案亦有很多相似之处。现有的化疗药物仍以氟尿嘧啶类、铂类为主；靶向治疗药物仅针对HER2过表达患者的曲妥珠单抗。
08-14初诊食管癌患者分期(美国)
08-14不同临床分期食管癌的5年生存率(美国)
数据来源：NIH
现有治疗条件下，食管癌的预后很差，根据CONCORD项目发布的2000年-2014年全球癌症生存趋势统计，我国大陆食管癌的五年生存率(经年龄标化)为29.7%，日本为36%，台湾为15.5%。即使在美国，食管癌初诊早期患者占比仅19%，早期患者的五年生存率45.2%。
结肠癌和直肠癌
不同结直肠癌临床分期的治疗选择
结肠癌和直肠癌通常统称结直肠癌，我国NCCR预计2015年有37.6万新发结直肠癌患者，新发患者人数占当年新发癌症患者人数的8.8%，排名第五位；占比和排名与美国和世界平均水平基本持平，不论是在国内还是欧美发达国家，结直肠癌均属于高发癌种；针对结直肠癌不同的临床分期，现有的标准治疗包括传统的手术、放疗和化疗等。
资料来源：AJCC
结直肠癌的药物化疗主要涉及III期结直肠癌的新辅助化疗和术后辅助化疗，这两种场景的常用化疗方案为FOLFOX、CAPEOX，对局部晚期或转移结直肠癌患者的治疗除了对可外科操作病灶的处理外，全身化疗是主要的治疗手段。全身治疗不论抑或后续治疗的方案众多，主要是几种药物之间的组合；其中初始治疗(一线治疗)方案基本明确，后续的二三线治疗根据患者前期治疗情况选择不同的方案。常见的化疗药物包括传统的氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康、亚叶酸等，抗血管的贝伐珠单抗、阿柏西普和雷莫芦单抗，用于KRAS/NRAS野生型患者的靶向EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗，BRAFV600E突变阳性的小分子药物威罗菲尼，以及多激酶抑制剂的瑞格菲尼、选择性血管内皮生长因子受体(VEGFR1/2/3)抑制剂呋喹替尼(国内)等。
08-14初诊结直肠癌患者分期(美国)
08-14不同临床分期结直肠癌5年生存率(美国)
数据来源：NIH
相对食管癌和胃癌，结直肠癌的预后相对较好，早期结直肠癌的五年生存率可达到89.8%；根据NCCR的统计数据，预计2015年国内新发结直肠癌37.6万例，死亡19.1万例；我国大陆结肠癌与直肠癌的五年生存率(经年龄标化)分别为57.6%和56.9%，日本分别为为67.8%和64.8%，台湾为62.6%和62.5%，与周边区域仍存在不小差距。
肝细胞癌
肝癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，以原发性肝细胞癌为主，其余很小部分胆管细胞癌等类型。肝癌是我国第四大癌症，根据NCCR公布的数据，2015年我国预计有新发肝癌患者46.6万例，占当年新发癌症患者的10.9%，远高于美国和世界平均水平，这可能与我国病毒性肝炎的高流行水平有关，部分区域性的高发病率现状可能与当地生活行为习惯密切相关。
肝脏功能Child-Pugh分级
资料来源：AASLD
由于肝脏的解剖学复杂结构和肝脏作为全身具有重要生理功能的器官，在临床治疗上相对复杂。全球至今依然没有通用的肝细胞癌分期，治疗时不仅要评估传统的TMN分期，还需要评估肿瘤位置、肝脏生理功能、纤维化程度等；常见的临床分期如巴塞罗那肝癌分期系统(BCLC分期)，结合了解剖学和肝功能等因素。早期可接受手术通常选择手术切除、局部治疗或肝移植，晚期或不可手术可选择肝移植、局部治疗甚至全身治疗，在免疫治疗之前，FDA批准用于全身治疗的药物选择非常有限，仅索拉菲尼、瑞格菲尼和仑伐替尼；我国目前还有很大部分传统化疗药物用于肝细胞癌的治疗，例如常用的FOLFOX4方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸)。
08-14初诊成人肝细胞癌分期(美国)
08-14初诊肝癌不同分期5年生存率(美国)
数据来源：NIH
根据美国NIH统计的2008年至2014年数据，美国初诊成人肝细胞癌的局部病变占比44%，肝细胞癌的整体预后比较差，初诊局部病变的患者五年生存率仅31%。根据GLOBOCAN2018披露的数据，总体而言，目前我国大陆肝细胞癌患者的五年生存率(经年龄标化)为14%，日本为30.15%，台湾为27.9%；相较于周边国家和地区，我国大陆的肝细胞癌预后水平有很大的提升空间。
药物研发
消化系统癌症新药开发难度较大，现有药物和靶点均有限
数据来源：FDA、NMPA
除了传统的化疗药物，常见消化道肿瘤药物的开发多年来并不顺利，尤其是肝细胞癌和胰腺癌，这主要体现为有效靶点和药物数量均较少；截止目前，获得FDA批准上市的大分子单抗药物和小分子靶向药物仅11个(不含PD-1/L1抑制剂等新兴免疫疗法)，作用靶点集中在少数如表皮生长因子(EGFR/HER2)、抗血管"饥饿"疗法的血管内皮生长因子(VEGF)及受体(VEGFR)、以及多激酶靶点(均含抗血管VEGFR)，这11个新药中有不少药物在部分适应症上对患者的总生存期改善有限。以肝细胞癌为例，索拉非尼2005年获得FDA批准上市，2012年瑞戈非尼获批2线治疗，2018年8月仑伐替尼获批1线治疗，然而其头对头索拉非尼在改善患者总生存期上并未显示出很大的优势。消化系统癌症尤其是针对晚期患者，新的治疗药物和方案亟需探索。
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