SHANK3基因和自闭症

有家长朋友问及SHANK3基因。椰菜君不揣学识浅薄，收集整理了一些相关资料，以供参考。不足和谬误之处，尚请谅解。

SHANK3基因是干嘛用的？

如果把SHANK3基因看作一张设计图，那么细胞这位工人需要看着这张设计图，才能生产出一种叫做SHANK3蛋白的产品。

SHANK3蛋白是干嘛用的？

如果把神经系统当作一个国家，那么神经元就是一个一个的小城镇，神经元之间的突触，就是连接各个城镇的电话线。有了电话线——突触的连接，各个小城镇——神经元之间才能互通信息，整个国家——神经系统才能运转自如。

SHANK3蛋白，就起着电线杆子的作用。有了电线杆子，电话线的各种零件，电线、连接器、中继器等等，才有地方安装。有了SHANK3蛋白搭成的架子，突触的其它构成，各种神经递质受体等，才有地方可以依附。

在修建电话线路的时候，如果电线杆子出现问题，比如供应严重不足——本来隔20米要架设一个，现在只能40米、50米才能架设一个；又或者电线杆子有严重的质量问题——本来要求10米长，结果拿来一看，个个只有6米、7米，再不就是歪歪扭扭不成样子。可想而知，这样的电话线路即使建成，也必然浑身是病，各种故障，只能勉强维持运行。

同样，在神经系统发育过程中，如果SHANK3蛋白出现问题，或供应严重不足，或有严重的质量问题，那么神经递质受体等就没有足够、或没有合适的地方可以依附，这样的神经系统必然浑身是病，各种故障，只能勉强运行。

上面这个照片，左边是正常的神经元，其中像蜘蛛腿的，就是突触。右边是SHANK3蛋白供应不足的神经元，可见蜘蛛腿相当瘦弱。

SHANK3蛋白为啥会出现问题？

细胞这位工人不是很聪明，尤其缺乏记性；在生产各种蛋白质的时候，每次都得瞪着设计图纸才行。然而每个细胞只保存了两套原始设计图纸——染色体，一套来自父亲，一套来自母亲，显然没法直接于大量生产——不仅数目不够用，车间环境复杂，万一搞坏了可是没有替换的。

所以细胞有个聪明的办法，就是把原始设计图纸——染色体保存在安全有空调的办公室——细胞核里面，在这里不停地制作许多复印件——信使核糖核酸，再把这些复印件拿到细胞核外的车间里，这样就可以批量生产了。

SHANK3蛋白出现问题的主要原因之一是，有一份原始设计图纸中的SHANK3基因部分丢失了。原本能同时开两台复印机，现在只能开一台了。复印件少了一半，导致SHANK3蛋白的产量也少了一半。这相当于电线杆子的供应量比正常情况缩减了一半。

SHANK3蛋白出现问题的另一个原因是，一份、甚至两份原始设计图纸中的SHANK3基因部分被篡改了。照着这被篡改后的图纸，细胞生产出来的SHANK3蛋白不是残品就是废品。这相当于修线路的电线杆子出现了严重的质量问题。

因此，不论哪种原因，SHANK3蛋白出现问题，都是因为SHANK3基因出现了问题。

SHANK3基因为啥会出现问题？

SHANK3基因这么重要，怎么会出问题呢？

读过西游记的朋友应该记得，唐僧师徒取经归来，半路被老乌龟丢在通天河里；爬起来后，把千辛万苦取来的经书摊在石头上晾干；不料收拾的时候，其中一部经书的末尾几页粘在石头上不小心被扯掉了。因此传下来的这本经书就少了最后几段。

SHANK3基因位于第22号染色体的13.33位置。从下面这个示意图可以看出，这个位置在第22号染色体长臂的最末端，也就h是说相当于处于在原始设计图纸中的最后几页。在精子、卵子形成、受精卵分裂等阶段的染色体重组过程中，和经书的末尾几页一样，处于这个位置的基因不小心被搞掉的机会显然比位于染色体内部的基因要大不少。

第二种问题——就原始设计图纸中SHANK3部分被篡改了——的原因，应该是受精卵在分裂过程中，各种原因导致基因复制过程中出现错误所造成的，或者是从父母那里遗传而得。

SHANK3基因出现问题和自闭症有什么关系？

鉴于SHANK3基因的最终产物SHANK3蛋白在构造神经元连接之中有非常重要的作用，显然SHANK3基因出现问题，必然会影响到神经元之间的信息交流。

和SHANK3基因丢失相关的疾病叫做Phelan-McDermid综合症，简称PMS。患有PMS的人通常在很小的时候，比如在出生后六个月内会出现肌肉无力、发育迟缓（在适龄时仍不能翻身、坐起、走路或说话）；其中有一些还会患有不会危及生命的心脏缺陷或肾脏缺陷。

随着成长，由于丢失的片段中还含有其它基因，并且不同PMS患者丢失的片段长度不同，因此不同PMS患者会表现出不同的症状，但通常都会有中度至重度的发育迟缓和智力障碍，其中大多数不能发展出语言能力。约75％的PMS患者会因为重复行为、交流障碍等被诊断患有自闭症谱系障碍。PMS患者普遍有严重的睡眠障碍。大约40％的患者会有癫痫发作。有许多家长报告说，患者似乎痛觉很不敏感，并且出汗较少。 值得注意的是，尽管存在上述症状，但患有PMS的婴儿往往很容易被他人逗乐。

至于SHANK3基因突变，目前在自闭症谱系障碍患者中，至少已经发现了40种以上。但目前尚不清楚这些突变和自闭症谱系障碍之间的确切关系。

孩子的SHANK3基因问题是遗传的吗？

如前面所说，SHANK3基因丢失发生在精子、卵子形成、受精卵分裂等阶段，因此大部分患者的SHANK3基因丢失问题并不是遗传的，他们的家庭成员-父母和兄弟姐妹通常都有正常的SHANK3基因。当然，这些患者生育的话，显然会将SHANK3基因丢失遗传给后代。

另外一部分患者的父母和其他人一样拥有SHANK3基因，但是包含这个基因的染色体片段，就是22号染色体长臂末端的那一段，由于某种原因和另一个染色体——比如32号——的末端发生了交换。也就是说，SHANK3基因搬家到32号染色体上去了，而22号染色体长臂末端上现在是32号染色体的一些基因。这种交换并不影响生理功能，所以他们的父母完全健康。但他们父母的精子和卵子结合时，如果受精卵获得的正好是没了SHANK3基因的那个22号染色体长臂，则这个后代就丢失了SHANK3基因。

SHANK3基因缺失导致的疾病，治疗前景怎么样？ 

根据目前的研究，这个问题的答案看起来是比较乐观的。

2016年发表在《自然》刊物上的一项动物实验表明，虽然越早越好，但 即使到了成年，SHANK3基因缺失导致的症状在很大程度上也是可逆转的。

在这项研究中，科学家首先使用基因工程的办法，在老鼠的SHANK3基因上安装了一个“开关”。只要这个“开关”没有被激活，SHANK3基因就会被“锁住”，老鼠体内就不会有SHANK3蛋白。因此，如所预计的那样，这种老鼠从幼年开始，就表现出SHANK3基因缺失疾病的多种典型症状，如探索行为减退、焦虑、社交行为减退、动作不协调、重复刻板行为等。

在这种老鼠长到2~4.5个月大，进入成年的时候，科学家给它们的食物中添加了一种药物，用来打开这个“开关”，让SHANK3基因开始工作，制造出SHANK3蛋白。

令科学家们激动的是，他们发现，虽然这些成年老鼠的焦虑和动作不协调的症状没有得到改善，但和自闭症核心症状密切相关的重复刻板行为和社交行为出现了大幅度的改善，甚至能接近正常老鼠的水平。

在此好消息的激励下，他们又给出生20天的年幼老鼠打开了这个“开关”。不出所料，除了重复刻板行为和社交行为出现了大幅度改善外，这些老鼠的运动能力和焦虑症状同样得到大幅度改善。

因此，治疗SHANK3基因缺失导致的疾病很可能就是这么简单除暴：既然缺失了，补回来就是了！

当然，SHANK3基因缺失患者的体内是不存在一个这样的“开关”的。但当前基因技术飞速发展，人们已经实现向猴子体内插入基因的工作，我们有理由相信，在不远的将来，科学家们就能精确地、安全地向患者体内添加上SHANK3基因，实现从根本上治疗SHANK3基因缺失导致的疾病。

主要参考资料：

https://www.pmsf.org/about_pms/

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/22q133-deletion-syndrome#resources

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SHANK3#resources

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4898763/