2020年10月17日 星期六 晴
生殖是人类生存延续的永恒主题。由于近代环境污染的加剧等及各种社会因素的影响，发生生育障碍的育龄夫妇正在逐渐增多。而且中国已经进入老年化国家，年轻劳动力群体的减少，养老压力的骤增，生育问题凸显，已经成为当今社会的一个重点和热点研究课题。
为了延续生殖过程，在了解生殖过程的基础上，在其发生障碍时给予医学的帮助势在必行，由此产生了一门新兴技术——辅助生殖技术（ART）。ART是治疗不孕不育症最为行之有效的方法，是多学科交叉的领域。广义的ART主要包括人工受精（ AI）、体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及在其基础上衍生的技术，如配子输卵管内移植技术（GIFT）、合子输卵管内移植技术（ ZIFT）、单精子卵细胞胞浆内注射（ICSI）、植入前遗产学诊断（PGD）等。
自1978年第一例试管婴儿Louise Brown诞生，ART正在而且已经有了日新月异的发展。其中超排卵在ART中占据着不可替代的重要的作用。超排卵又称为控制的超排卵( COH)技术，是指以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟。超排卵技术引进ART后，对于提高IVF-ET技术的成功率和现代ART的建立和发展起了重要的作用，从而为一系列的辅助生育技术奠定基础，成为辅助生育技术中的常规和基础技术之一。
这一周以来都在北医三院的生殖中心门诊跟诊，每天看一百多个患者，这里的病人的确非常多，疫情对中心的影响是微乎其微的，这里从农历大年初四就开始上班，门诊量每天都维持在这个水平。我不停地问患者病史、写门诊病历，记录超声监测卵泡的结果，学习老师制定的各种超促排卵方案，对于不同方案如何灵活运用，以及各种超促排卵药物的掌握还是有些迷糊。其实，很多患者比我们初学者还熟悉一些，她们会详细告诉你自己用过的方案和药物。
平时上班时间每天都是在日出的时候上班、日落的时候下班，工作太忙，下班时间又要做家务、陪伴孩子、写日记等等，感觉身心疲惫，根本没有时间和精力来整理这些学习的知识。而今天休息，上午把家里打理得干干净净，中午为孩子们做了美味的火锅，下午来到紫竹院，我徘徊在阳光里、清风中，走走停停，最后在瀑布边的竹亭里坐下，听着流水哗哗的声音，闻着周围树木的芳香，回想着这一周以来在生殖中心超促排卵的药物及应用。
一、超排卵常用药物
随着制药技术的进步，现在可供诱发排卵或超排卵的药物越来越多，而其药物纯度也越来越高，产品亦更加稳定。常用的超排卵药物有：枸橼酸克罗米粉、促性腺激素、促性腺激素释放激素类似物、以及生长激素，此外还有一些药物可以用来改善患者精神及生理状态，从而提供多个成熟卵子IVF-ET等，提高妊娠率。
（一）卵巢激素类药物 主要为雌激素和孕激素。
1、雌激素
雌激素通过正、负反馈机制影响下丘脑功能，通过负反馈影响垂体功能，在下丘脑-垂体-卵巢轴的活动中起负反馈的作用。此外，雌激素可调节卵母细胞胞浆的成熟，促进颗粒细胞的增殖与分化，诱导卵母细胞的促性腺激素受体的产生，使卵泡对Gn产生适当的反应。在诱发排卵中使用雌激素正是利用雌激素的这些特征。在促排卵中使用天然雌激素，如戊酸雌二醇或17-β雌二醇。
2、孕激素
在促排卵中使用由加强对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈抑制和补充加强黄体功能的作用，多用于黄体的支持。在任何可能妊娠的周期使用黄体酮均建议使用天然制剂。
（二）非固醇类雌激素类似物
1、枸橼酸克罗米芬( CC)
枸橼酸克罗米芬用于促排卵已有30余年的历史，至今仍是为无排卵性不孕症治疗时的首选药物，用于多囊卵巢综合症、下丘脑性闭经、闭经溢乳综合症溴隐亭治疗无效时、无排卵性月经等。其诱导排卵的成功率可达70%～80%，有报道称可达90%，但其妊娠率远低于预期效果，只有30%～40%]。其原因可能是由于多种因素引起的。
有研究指出可以通过使用2个月的口服避孕药(OC)抑制卵巢功能随后加用CC100～150mg/d，可以得到较高的排卵率(76%)和妊娠率(58%)。此治疗方案与使用GnRH相比，具有安全、有效、费用低等优点。此方案的长期疗效还有待进一步观察。
使用CC较常见的副反应包括：子宫内膜菲薄、血管舒缩性潮热、腹部不适、异常子宫出血、卵巢增大、乳房胀痛、恶心呕吐、视觉症状、寻麻疹和过敏性皮炎、体重增加等，也可引起卵巢的过度刺激。因此应采用能引起良好反应的最低剂量。
2、来曲唑（LE）
来曲唑是高度特异性、高效选择性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂。和CC相比降低了多胎妊娠的风险，不会对子宫内膜的直接抗雌激素的不良作用，致畸风险更低，用法：自月经周期第5日起给予每日2.5-5mg，共5日为一疗程。卵巢过度刺激综合症（OHSS）少见。
（三）促性腺激素（Gn）
Gn分为垂体促性腺素和绒毛膜促性腺素（HCG）,人垂体促性腺素又分为促卵泡素（FSH）和黄体生成素（ LH）。
20世纪50年代后期，从绝经后妇女尿液中成功提取了Gn，命名为人绝经后促性腺素（HMG）。第一代HMG的商品名为普格纳Pergonal（注射用尿促性素），每支含75UFSH和75ULH。90年代，高纯FSH产生，丽申宝（注射用尿促卵泡素），含FSH75U，不但不含ＬＨ，而且其中尿蛋白的含量大幅降低,因而使用的安全性更高,副反应更少。1995年通过重组基因工程生成人类重组FSH（ r-hFSH），FSH纯度更高，产品更加稳定，商品名为果纳芬，还有普丽康（重组促卵泡素β注射液）。
（四）促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）：包括GnRH激动剂（GnRH-a）和GnRH抑制剂（GnRH-A）。
1、GnRH激动剂（GnRH-a） 自1984年GnRH-a降调节方案开始应用于促排卵治疗中，至今已被公认为能避免卵泡期过早的LH峰出现，改善获卵率、受精率及妊娠率。使用GnRH-a进行垂体降调节，可达到以下目的：⑴利用垂体的降调节，减少早发LH峰的发生；（2）减少内源性LH的分泌，降低血浆中的LH水平，特别对于基础LH水平升高的PCOS患者；（3）在卵泡募集阶段使用药物，利用给药初期的一个短促的血浆促性腺素高峰，从而增加卵泡募集的数量；（4）使卵巢在药物去垂体的状态下相对“停止”活动一定的时间，然后使用外源性Gn，期望卵巢内的卵泡能同时启动发育，争取同一时间有更多的卵泡成熟；（5）取消卵泡成熟后排卵前的内源性LH峰，从而可更主动的决定HCG的使用时间。
2、GnRH抑制剂（GnRH-A） GnRH-A的特点是竞争性结合垂体细胞表面的GnRH-A受体，导致受体的耗竭，阻断了垂体Gn分泌细胞的任何刺激。使用GnRH-A促排卵的优点是（1）产生即刻阻断效应，无GnRH-a起始的flare-up刺激作用，降低OHSS的发生率；（2）无GnRH-a使用对卵泡期内源性Gn的抑制，减少Gn的使用时间和剂量；（3）与Gn联合应用可以防止LH峰的提早出现；（4）停药后垂体功能恢复迅速；（5）减少注射HCG引起的妊娠试验假阳性的可能性。雪兰诺公司有商品名：思则凯。
使用激动剂或抑制剂的主要区别是前者在使用的起始阶段会因激动作用产生一个促性腺激素高峰，但在某些反应不良的病人，可在卵泡的募集阶段使用激动剂，利用其促性腺激利用其促性腺激素的高峰而增加卵泡的募集。而抑制剂则直接发挥抑制作用。
（五）生长激素（GH）
近年来认为卵泡生长不仅受垂体Gn及卵巢类固醇的影响，而且促进生长肽类如胰岛素、生长激素及胰岛素生长因子（IGF）对调节卵泡发育均有很重要的作用。临床研究显示，使用GH或GH释放激素可提高外周血中IGF-Ⅰ的水平，协同Gn增加LH受体水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，从而加强外源性Gn的作用，改善卵巢对超排卵的反应性，或者与HCG协同作用，增加黄体细胞的黄体酮的产生，改善胚胎的植入环境，从而增加妊娠率。
GH用于排卵的有效剂量及其作用时间仍在探讨中，自12IU/周期至144IU/周期的不同剂量均见于文献报道。一般采用4-24IU/d，隔天一次肌注，共6次，多在排卵期使用。
二、超排卵原理
只有在充分掌握了不同病人的特点的基础上，辅以恰当的COH方案，才能获得理想的超排卵效果。我们每天都在使用这些方案，查阅相关文献后才知道COH方案常包括以下一项或多项内容：
1、促进卵泡的募集，生长发育和成熟，
超排卵的基本原理是使用外源性Gn，增加在同一周期的卵泡募集，克服机体内在的选择单个卵泡的机制以及主导卵泡对其余卵泡生长发育的抑制作用，从而使多个卵泡同时生长发育并达到或接近成熟。在卵泡的募集阶段提高FSH的水平，使之超出更多卵泡的敏感阈值，可使更多的卵泡获得募集，因此使用外源性的Gn是超排卵的重要手段。在制定超排卵方案时，使用Gn的过程中应注意以下两点：其一是剂量，包括Gn的启动剂量和维持剂量及调整；其二是时间，包括促排的启动的时间和对剂量调整的时间，以及触发排卵和中断治疗的时间。
2、诱发卵细胞的最后成熟和触发排卵，
卵母细胞的最后成熟，特别是核的成熟和卵子最后从卵泡的排出即排卵的过程需要LH峰的激发。促排卵中适时使用HCG替代LH峰，触发排卵，维持黄体。正确掌握注射HCG的时机是获得高质量卵子的关键。
3、调整卵泡期的LH水平如抑制早发的LH峰，
生理条件下，LH在卵巢的激素生成和卵子的发生中发挥着重要的生物学作用。生理水平的LH对卵巢的功能是十分重要的。许多临床资料显示，在超排卵周期中LH异常的分泌，无论是卵泡期过高的LH水平还是发生过早的LH峰，均对卵子的质量造成严重的影响，从而影响卵子的受精，常常导致治疗的中断即取消周期。因此，调整卵泡期的LH水平和抑制早发的LH峰成为保证超排卵质量的重要手段之一。特别对减少早发LH峰的出现，降低取消周期的发生率有显著的作用。文献报道，在使用GnRH-a进行垂体降调节后，取消周期的发生率可降至5%以下。
4、黄体期的支持
由于在超排卵下多使用降调节，停药后垂体分泌Gn的能力不能从降调节中恢复，因而一般需进行黄体期的支持。
三、超排卵常用方案
CC+Gn
CC+HCG促排卵：CC于月经第五天开始应用，每天50mg，共五天。反应欠佳者可延长使用CC至8~10天，甚至至注射HCG日。
CC+FSH/HMG+HCG促排卵：月经第三至五天开始使用CC100mg/d，共五天，接着加用FSH/HMG2支，直至注射HCG日。
此方案应用费用低廉，但有大约20%~40%的患者发生过早的内源性LH峰，影响卵子质量而降低获卵率、受精率、妊娠率，因而此方案近10余年来已为GnRH-a降调节方案取代。
GnRH-a降调节方案
根据GnRH-a的开始使用时间不同可分为长方案、短方案和超短方案。
GnRH-a长方案：于治疗周期前的黄体中期（周期21天）开始应用GnRH-a，目前临床常用制剂有达必佳、抑那通、达非林等。如使用长效制剂仅在周期第21天注射一次，如使用短效制剂，则必须连续注射至注射HCG日。Gn于治疗周期第3天（相当于GnRH-a给药第10日）开始，这时已达到垂体降调节作用。可在募集期过后减量，以减少对Gn的抑制作用。
GnRH-a短方案：于治疗周期第1天开始注射直至注射HCG日，Gn从治疗周期的第3天开始注射。
GnRH-a超短方案：GnRH-a开始于早卵泡期，即周期的第1~7天，应用时间更短，仅3~7天，Gn应用同前。
在开始决定超排卵方案前，对卵巢储备的预测极为重要。对卵巢储备正常者常规使用长方案；对卵巢储备低下者或前次超促排卵反应不良者可选用短方案或超短方案。
GnRH-A辅助超排方案
临床常用的是思则凯Cetrotide（醋酸西曲瑞克），为短效制剂。于治疗周期第2天开始使用Gn。使用Gn的第5或6天的早晨，卵泡直径>12mm是开始应用思则凯，每天一次，直至注射HCG日，包括HCG当天；或者使用Gn的第5天晚上开始使用思则凯，每日一次，直至注射HCG前一天晚上。
HCG适时注射
COH时最终需注射HCG，以模仿LH峰，启动卵子成熟与黄体形成。注射剂量为5000U或10000U。注射HCG的时间必须合适，注射36~40小时可以取卵。
ART是新兴的正在快速发展的技术，超排卵的临床应用更是近年来辅助生殖关注的重点问题。促排卵的药物和方案在不断地更新和完善中，针对不同患者使用何种药物及何种方案促超排卵，需全面考虑患者的年龄、身体情况，患者的卵泡发育模式，治疗目的，各种药物作用的差异和患者对药物的反应性，从而在实际操作中根据患者的具体情况而制定的实施个体化的治疗方案。这个实在太复杂，我还要在以后的学习中慢慢体会才行。“路漫漫稀奇修远兮，吾将上下而求索。”
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