“Multiomics Analysis Identifies SOCS1 as Restraining T Cell Activation and Preventing Graft-Versus-Host Disease” (Guo 等。, 2022, p. 1)
多组学分析确定 SOCS1 可抑制 T 细胞活化并预防移植物抗宿主病
“Graft-versus-host disease (GVHD) is a major life-threatening complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Inflammatory signaling pathways promote T-cell activation and are involved in the pathogenesis of GVHD. Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1)isa critical negative regulator for several inflammatory cytokines. However, its regulatory role in T-cell activation and GVHD has not been elucidated. Multiomics analysis of the transcriptome and chromatin structure of granulocyte-colony-stimulating-factor (G-CSF)-administered hyporesponsive T cells from healthy donors reveal that G-CSF upregulates SOCS1 by reorganizing the chromatin structure around the SOCS1 locus. Parallel in vitro and in vivo analyses demonstrate that SOCS1 is critical for restraining T cell activation. Loss of Socs1 in T cells exacerbates GVHD pathogenesis and diminishes the protective role of G-CSF in GVHD mouse models. Further analysis shows that SOCS1 inhibits T cell activation not only by inhibiting the colony-stimulating-factor 3 receptor (CSF3R)/Janus kinase 2 (JAK2)/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathway, but also by restraining activation of the inflammasome signaling pathway. Moreover, high expression of SOCS1 in T cells from patients correlates with low acute GVHD occurrence after HSCT. Overall, these findings identify that SOCS1 is critical for inhibiting T cell activation and represents a potential target for the attenuation of GVHD.” (Guo 等。, 2022, p. 1)
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-hSCT)的一种主要并发症，威胁骨髓移植的生命。移植物抗宿主病 (GVHD) 是 HSCT 后发病率和死亡率的主要原因，仍然是移植成功的障碍，并威胁 HSCT 后患者的生存。炎症信号通路促进 T 细胞活化，参与 GVHD 的发病机制。细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)是多种炎性细胞因子的重要负调节因子。然而，它在 T 细胞活化和移植物抗宿主病中的调节作用尚未阐明。来自健康供体的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)施用的低反应性 T 细胞的转录组和染色质结构的多组学分析显示 G-CSF 通过重组 SOCS1基因座周围的染色质结构来上调 SOCS1。平行的体外和体内分析表明，SOCS1是至关重要的抑制 T 细胞活化。T 细胞中 Socs1的缺失加剧了 GVHD 的发病机制，并降低了 G-CSF 在 GVHD 小鼠模型中的保护作用。进一步分析显示，SOCS1不仅通过抑制集落刺激因子3受体(CSF3R)/Janus 激酶2(JAK2)/STAT3(STAT3)途径来抑制 T 细胞活化，而且还通过抑制炎性体信号通路的激活来抑制 T 细胞活化。此外，SOCS1在患者 T 细胞中的高表达与造血干细胞移植后低急性 GVHD 的发生有关。总的来说，这些发现表明 SOCS1对抑制 T 细胞活化至关重要，并且代表了 GVHD 减弱的潜在靶点。
破坏受体组织的供体 T 细胞是 GVHD 的主要介质。 [4]由同种异体反应性供体 T 细胞分泌的促炎细胞因子如干扰素-𝛾 (IFN-𝛾) 和白细胞介素-6 (IL-6) 参与 GVHD 的发病机制，诱导对宿主组织的直接细胞毒性作用、激活免疫效应细胞和促炎 T 辅助 1 (Th1) 和 T 辅助 17 (Th17) 人群的分化。 [5]因此，以促炎信号的形式靶向关键信号转导分子激活 T 细胞通路已成为 GVHD 预防和治疗的替代方法。
Janus 激酶 (JAK) 和信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路是调节 GVHD 发病机制中 T 细胞活化的最重要的炎症信号通路之一。
细胞因子信号抑制因子 (SOCS) 家族是 JAK/STAT 通路的下游靶点，通过负反馈回路抑制 JAK/STAT 磷酸化和活化。 [13] SOCS1 作为 SOCS 家族中最有效的成员，负向调节 JAK/STAT 通路，对于抑制促炎细胞因子 IFN-𝛾 的分泌至关重要。[14] Socs1-/- 小鼠在 2-3 周龄时死于炎症，可以通过 IFN-𝛾 的基因缺失来挽救。[15] SOCS1 缺乏促进与许多免疫疾病相关的 JAK/STAT 信号失调，包括系统性红斑狼疮、巩膜炎和哮喘。 [16]通过影响可直接抑制 JAK 激酶活性的 SOCS1 的激酶抑制区 (KIR) 结构域，发现 SOCS1 模拟物可抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 并抑制 T 细胞活化和 IL-17A 产生。 [17]这些数据强烈表明 SOCS1 作为 JAK/STAT 信号传导的负调节剂并抑制 T 细胞中的炎症反应。然而，SOCS1 在 GVHD 中的调节作用尚未阐明
粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 已广泛用于 HSCT，并被公认为影响先天免疫细胞和适应性免疫细胞，尤其是 T 细胞的免疫调节剂。 [18]几项研究已经证明，G-CSF 可以通过减少 T 细胞增殖和 IL-2 产生来诱导 T 细胞低反应性，从而在健康的 HSCT 供体中将 T 细胞分化为 Th2 群体。此外，小鼠 GVHD 模型表明，供体用 G-CSF 预处理会阻碍 GVHD
因此，研究 G-CSF 调节 T 细胞耐受性的内在机制可以为发现 T 细胞耐受性调节剂提供新的途径。染色质结构分析技术的最新进展，包括高通量测序 (ATAC-seq) 和全基因组染色体构象捕获 (Hi-C) 测定的转座酶可及染色质，[21] 有助于描绘空间调控网络调节基因表达的转录因子。通过利用这些技术，我们可以探索 G-CSF 诱导 T 细胞耐受的潜在分子机制，并发现新的免疫耐受调节剂。
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在本项研究中，研究人员利用多组学测序手段RNA-seq，ATAC-seq，Hi-C等技术，分析了G-CSF动员前、后健康供者骨髓来源的CD3+CD4+和CD3+CD8+ T细胞的转录组、染色质开放性及三维基因组结构变化，全景式展示了稳态T细胞与耐受态T细胞的转录谱及染色质三维结构图谱。
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多组学分析提示，G-CSF通过重构SOCS1基因编码区的染色质三维结构上调SOCS1表达水平。在G-CSF动员后的T细胞中SOCS1的基因编码区附近，STAT3的结合重构染色质环，促使SOCS1启动子区域与上游的增强子区域互作加强，而由CTCF介导的SOCS1启动子区域与下游的异染色质区域互作水平降低，从而上调了SOSC1的表达水平。
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体外实验、T细胞特异性敲除Socs1转基因小鼠模型，以及小规模GVHD临床队列均证明，SOCS1不仅是G-CSF诱导T细胞免疫耐受的关键分子。同时SOCS1可以在抑制T细胞活化并降低GVHD中起到了重要的调控作用。
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以Article形式发表于Advanced Science。
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(Guo 等。, 2022, p. 3)
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(Guo 等。, 2022, p. 5)
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(Guo 等。, 2022, p. 14)
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(Guo 等。, 2022, p. 16)
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微小 RNA、转录因子和靶基因的相互作用: 动态表达变化与功能的联系
Interplay of microRNAs, transcription factors and target genes: linking dynamic expression changes to function - PMC (nih.gov)
为了研究整合的时间序列衍生的数据是否能够提供更好地解释和鉴定复杂的调节相互作用的手段，我们产生了代表转录激活刺激后在不同时间点分析的黑素瘤细胞衍生的 miRNome 和转录组(mRNA)的数据集。我们开发了一个分析流水线，并结合已知的方法从这些动态数据集中提取信息，旨在可视化与表达式变化相关的功能变化。我们用已知在这些细胞中诱导 STAT1介导的生长抑制和抗增殖作用的 II 型细胞因子干扰素 -γ (IFN-γ)刺激黑素瘤细胞(31,32)。我们着手通过整合动态 miRNA 和 mRNA 数据集来寻找这些生物学效应的潜在解释。时间序列差异表达分析主要以实验条件(IFN-γ 处理的样品与未处理的对照)之间的对比的形式进行，使用 R/Bioiconductor 软件包“ limma”(33) ，结合轮廓相关分析，独创性途径分析(IPA)和 Circos 数据可视化(34)。我们和其他人已经表明，STAT 转录因子的激活以时间和剂量依赖的方式特异性上调几种 miRNA 的表达(35-40)。在目前的研究中，我们已经观察到 miRNome 相对于转录组的延迟反应，并且动态地连接涉及细胞对 IFN-γ 反应的生物学功能。STAT1下游的几个 TF 的上调可能是大多数 miRNA 的完全转录激活以及初级 miRNA 转录物的不同加工时间所需的(41) ，可能解释了这种延迟的 miRNA 应答。此外，我们还鉴定了几种 FFL，包括 TF、 miRNA 和 mRNA。我们认为整合时间序列衍生的 miRNA 和 mRNA 表达数据为生物网络的产生提供了有价值的信息，并且对于充分理解生物反应和过程的调节高度相关。
使用内部生物信息学工具 CoExpress ( http://www.bioinformatics.lu/CoExpress )鉴定了正相关和负相关的 miRNA-mRNA 对，该工具将相关分析与 miRNA 靶基因预测结合起来
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