文 | 学术经纬 本文首发自“精准医学”。

突变的p53

在诸多与癌症相关的基因里，TP53是被人研究得最为透彻的基因之一。它所编码的p53蛋白在正常情况下具有“抑癌”的作用。但一旦发生突变，p53就会摇身一变，促进癌症的发展。据估计，超过50%的人类癌症都带有p53的突变。其对于癌症治疗的重要意义不言而喻。

顺着这一思路，许多新药研发人员把抗癌的希望寄托在了靶向突变p53上。他们的主要策略可以分为几种，一种是“矫正”突变p53的功能，让它们改邪归正；另一种是“降解”突变p53，消灭犯罪分子。然而，由于p53蛋白本身的突变类型实在太多，这两种策略至今取得的成效相当有限。

p53的一个全新调控因子

于是，许多科学家把目光投向了p53的上下游，想要寻找其他潜在的成药靶点。今日最新的《自然》子刊《Nature Cell Biology》上，就在线发表了一篇相关的研究。来自威斯康辛大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的一支研究团队发现了p53的一个全新调控因子。其官方报道指出，“这为开发靶向药物打开了大门”。

在这项研究中，科学家们发现当细胞由于DNA损伤或是其他原因处于应激状态下时，一种叫做PIPKI-α的酶会与p53相结合，并生产一类名为PtdIns(4,5)P2的脂质分子。这类脂质分子同样会与p53结合，并促进后者与一些热休克蛋白结合，让p53蛋白变得稳定。

这个发现有啥意义呢？原来，突变的p53蛋白不仅会导致癌症，稳定性还会得到增强，让人难以清除。然而这些蛋白为什么稳定性会增强，背后的生物学机制却一直没有得到阐明。如今，这项研究给了我们一个解释。

本研究的两位主要作者Richard A. Anderson教授和Vincent L. Cryns教授 （图片来源：UW–MADISON官网）

“热休克蛋白非常擅长让蛋白稳定下来，”本研究的作者之一，同时也是研究热休克蛋白的专家Vincent L. Cryns教授说道：“在我们的研究中，热休克蛋白与突变p53的结合会促进它们的致癌能力。”

换句话说，如果我们能打乱这条通路，阻碍p53与这些蛋白和脂质分子的结合，也许就能让突变的p53蛋白变得不稳定，将癌症消弭于无形。“如果你能消灭突变的p53，就有希望消灭p53驱动的癌症。”本研究的通讯作者Richard A. Anderson教授补充道。

而这一点，也在本研究中得到了证实！

在一项实验里，研究人员们敲除了PIPKI-α，并发现p53的水平有所下降。当细胞内重新表达PIPKI-α后，p53的水平又有所回升。这表明在应激环境下，PIPKI-α足以调控p53。

此外利用基因编辑技术，研究人员们对p53蛋白进行修饰，让它们无法与PtdIns(4,5)P2脂质分子结合。处理之下，尽管TP53的mRNA水平没有变化，p53蛋白的水平却出现了明显下降，这表明无法结合这种脂质分子的p53蛋白变得不再稳定。

本研究的图示 （图片来源：《Nature Cell Biology》）

这些积极成果也让研究人员们进一步向未来进发。目前，他们正在寻找能够抑制PIPKI-α的分子，它有望成为带有p53突变的癌症的治疗方案。

“尽管p53是癌症中最常突变的基因之一，我们仍然没有一款能够特异靶向p53的药物，” Cryns教授说道：“我们发现的新型分子复合体指出了多条靶向降解p53的道路，这包括了阻止一种激酶和其他分子与p53结合。”

与p53结合的脂质分子（红色）在细胞核内，绿色为细胞核膜，蓝色为核内的DNA （图片来源：Richard Anderson/ UW–MADISON）

最后，研究人员们还指出了这项研究的一个有趣之处：通常来看，脂质分子存在于细胞膜上。但在这项研究里，与p53结合的脂质分子却跑到了细胞核里。也许，这是大自然给我们留下的抗癌好帮手。

参考资料：

[1] Suyong Choi et al., (2019), A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-019-0297-2

[2] UW team finds key to common cancer pathway, Retrieved March 18, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uow-utf031319.php