靶向运输药物对脑卒中的治疗

在去年上映的电影《我不是药神》中有一种抗癌神药格列卫，这是首例靶向治疗癌症的药物。在日常生活中，很多人都谈癌色变，甚至有人说得什么病也不要得癌症。事实上，在所有致死性疾病中，癌症并不是排在第一位的，排在第一位的是脑血管疾病。

可能你觉得脑血管疾病离我们很遥远，那么中风呢，相信每个人身边都会有着中风的病人。

脑卒中也就是我们所说的中风，具有发病率高，致残率高，致死率高，复发率高的特点，严重威胁着全球人民的身体健康。

脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占脑卒中的70%-80%，所以现在研究缺血性脑卒中的占大多数。在今年南京医科大学的Jianpei Xu发表了一篇《Sequentially Site-Specific Delivery of Thrombolytics and Neuroprotectant for Enhanced Treatment of Ischemic Stroke》，主要讲述溶栓剂和神经保护剂的顺序特异性递送，用于强化缺血性中风的治疗。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

溶栓和神经保护是治疗脑卒中的两大策略，但是很多药物具有很好的神经保护作用，但是难以透过血脑屏障，这也就限制了其用途。

Xu开发了一种生物工程“纳米血小板”(tP-NP-rtPA/ZL006e)，用于重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)和神经保护剂(ZL006e)的序列特异性递送。ZL006e具有明显的神经保护活性，但是血脑屏障通过率低，受到了限制。rtPA是目前唯一获得美国FDA批准的溶栓治疗缺血性脑卒中的溶栓剂，但是其与血栓的亲和力较差，所以迫切开发一种靶向rtPA血栓的药物传递系统。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

如图1A所示，Xu构建了一个壳形结构的纳米载体，最里面是ZL006e负载的m-葡萄糖聚合物，外面一层由血小板膜包被。rtPA通过化学反应修饰在血小板膜上，为了确保其细胞膜穿透性又加入了细胞模穿透肽作为连接物，得到tP-NP-rtPA/ZL006e。图1B即为tP-NP-rtPA/ZL006e的溶栓过程，首先静脉注射后，其通过血小板模而逃脱免疫细胞的捕获，并且黏附在血栓部位，由血栓周围的凝血酶出发rtPA释放，将纤维酶原转化为纤维酶，诱导血栓疏松，进而溶解。图1C表示细胞穿透肽增强了纳米血小板透过血脑屏障的能力。当ZL006e负载的聚合物纳米颗粒主动靶向缺血半暗带时，纳米颗粒降解，ZL006e释放，从而增强其对缺血性脑卒中的治疗效果。

1.免疫相容性评价和生物相容性评价。

外来分子进入体内会引起免疫反应，所以tP-NP-rtPA/ZL006e应具有逃避免疫细胞追捕的能力。静脉注射药物直接进入血管，所以静脉用药应具有不会导致血细胞损坏的特性。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

如图2A所示，用香豆素-6标记，检测巨噬细胞的药物含量，发现tP-NP-rtPA/ZL006e比裸ZL006e在巨噬细胞中的含量少了50%，逃避能力大大增强。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

如图2B所示，tP-NP-rtPA/ZL006e组与磷酸盐缓冲盐水(PBS)无明显溶血及差异。所以其免疫相容性和生物相容性均具有良好效果。

2.体外血脑屏障转运及体内生物分布。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

利用荧光标记技术，检测tP-NP-rtPA/ZL006e的血脑屏障透过能力。图3B为有无胶原图层板tP-NP-rtPA/ZL006e与游离rtPA具有显著性差异。图3C为药物与PM-NP的对照。图3D用荧光标记发现tP-NPrtPA/ZL006e及游离rtPA与血栓的结合具有显著差异，PBS作为阴性组。综上所述，tP-NPrtPA/ZL006e明显提高血脑屏障通透性。

3.神经保护效果评价。

靶向运输药物对脑卒中的治疗

Xu采用了BCEC单层细胞与谷氨酸刺激的PC-12细胞共培养模型。图4A结果表示加了凝血酶的tP-NP-rtPA/ZL006e的细胞存活能力显著提高30%-50%。此外，对于减少梗死面积，活性氧水平降低，神经功能损坏评分均具有显著疗效。

很多体外实验都表明，许多药物都具有神经保护作用，但是因为其血脑屏障通过率低，难以到达病理部位，而影响其应用，所以到现在对于缺血性脑卒中仍无特效药。Xu的研究具有突破性的进展，靶向运输溶栓药和神经保护药，为缺血性脑卒中的治疗带来了希望。在不久的未来，脑卒中也会像天花病毒一样永远消失。

参考文献

1.Jianpei Xu. Sequentially SiteSpecific Delivery of Thrombolytics and Neuroprotectant for Enhanced Treatment of Ischemic Stroke[J] ACS Nano 2019, 13, 8577−8588

2.Kai Sun. Ameliorating effects of traditional Chinese medicine preparation, Chinese materia medica and active compounds on ischemia/reperfusion induced cerebral microcirculatory disturbances and neuron damage[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B 2015;5(1):8–24

3.Zhou, L. Treatment of Cerebral Ischemia by Disrupting Ischemia-Induced Interaction of nNOS with PSD95. Nat. Med. 2010, 16, 1439−1443.

4.Wang, Z. Enhanced Neuroprotection of Ischemic Stroke Based on Liposomal Drug Delivery System Loading a Novel Uncoupler of IschemiaInduced nNOSPSD95. Curr. Signal Transduction Ther. 2015, 10, 95−103.