刘裕收复谯蜀之后，指向了下一个目标：荆州刺史司马休之。
司马休之是皇族，当时在江陵任职，工作又兢兢业业，很得江汉一带百姓的民心。他的儿子司马文思留在建康，性情凶狠残暴，还喜欢结交江湖侠士，刘裕非常讨厌他。
正好有司报告说司马文思擅自打死了封国的官吏，朝廷下诏杀了他的手下，赦免了司马文思。司马休之连忙上疏请求处罚，承认罪过，并请求解除现在的职务，朝廷没有批准。
刘裕把司马文思抓住送给司马休之，让他自己训诫惩罚，意思是让司马休之亲自把儿子杀了。但司马休之哪里下得了手，再次上表请求废黜司马文思的爵位，又私下里写信给刘裕陈说谢罪，请求放过司马文思。刘裕因此非常不高兴，任命孟怀玉督豫州六郡，用来戒备司马休之。
第二年还在正月里，刘裕突然下令逮捕了司马休之的次子司马文宝、侄子司马文祖，当天就命令他们自杀，随后发动军队，西上进攻司马休之。晋安帝也无能为力，下诏把皇帝专用的黄钺加授给刘裕，并任命他兼任荆州刺史。
二十七日，刘裕率领军队从京城建康出发，任命刘道怜监留府事，刘穆之监右仆射，朝廷的事情，无论大小，全部都由刘穆之决定，又任命刘钟屯驻在冶亭。司马休之府中的司马张裕、南平太守檀范之听说之后，都逃回了建康。
雍州刺史鲁宗之因自己曾经是刘毅的旧部，并非刘裕的嫡系，见刘裕剪除异己，怀疑自己也终究不会被刘裕所容，便干脆与儿子鲁轨起兵响应司马休之。司马休之呈上奏书给晋安帝，列举刘裕的罪状，同时也率领军队，准备抵抗刘裕。
刘裕写密信给司马休之府里的录事参军韩延之，请他背叛司马休之，为自己效力。韩延之回信说：“承蒙你亲自统率军马，踏上遥远的西部疆域，荆州全境的百姓，没有不惊慌震骇的。你屈尊给我写信，我才知道这次起兵完全是因为司马文思过去那件事，更使我增加许多感叹。司马休之忠心爱国，待人处事又宽怀诚恳，因为你立过匡扶社稷的巨大功勋，朝廷与宗室还需依赖你辅佐，因此推重你的德行，对你一片赤诚，几乎做每件事都听你的指教，看你的脸色。”
“司马文思过去因为一件小事受到弹劾责难，司马休之还曾自己上表请求辞职，何况文思如果再犯大错，司马休之哪里能闭口无言。前段时间，司马休之已经上表奏请撤销了文思的王位，唯一没有做绝的不过是留下文思的一条命罢了。推己及人，把这事交给别人，都会这么做的。但是你却因此兴师问罪，这真是‘欲加之罪，何患无辞！’”
“刘裕，四海之内，谁看不出你的这番用心，你还要说谎欺骗国内的通达之士吗！刘藩死在皇宫的阊阖门，诸葛长民死在你的侍卫之手，你用甜言蜜语去夸奖刘毅，先稳住他，然后用轻装部队对他们发动突然袭击。于是，朝廷之上没有诚信忠贞的人，京城之外没有对自己性命放心的封疆大吏，你却把这看成是实现了自己的目的，实在是可耻！你手下的那些将领以及朝廷里的贤明之人，都是在把性命交给你过日子。”
“我虽然鄙陋粗劣，但也曾经向有德的君子学过做人的道理。像司马休之这样德性好的人，怎么可以没有以性命相托的臣下呢！我不会去自投虎口的，从郗僧施这些人的遭遇已经表现得很明确了。假如上天注定战乱的局面还要延长，各派的纷争还要继续，那么我自然要去臧洪那样的君子一起到九泉之下去游荡了，你不需多言。”
刘裕看到他的信后，不禁叹息，把信拿给手下的将领和官员们看，说：“做别人的属下，应当这样啊！”
韩延之因为刘裕的父亲名叫刘翘，字显宗，于是，把自己的字改成显宗，并给儿子取名叫韩翘，以示绝不做刘氏的臣下。
刘裕派遣参军檀道济、朱龄石的弟弟朱超石带领步骑进攻襄阳。江夏太守刘虔之带领部队屯驻在三连，修筑桥梁、积聚粮草，等待他们的到来，但是檀道济的军队过了许多天也没有到来。
鲁轨率军袭击刘虔之，并把他杀了。刘裕派他的女婿徐逵之统领蒯恩、王允之、沈渊子（沈林子的哥哥）等人为前锋，出击江夏口。徐逵之等人在破冢与鲁轨交战，大军失败，徐逵之、王允之、沈渊子等全都被杀，只有蒯恩的部队压住了阵脚，没有败退下去。鲁轨乘胜对他发动了猛攻，却无法攻克他的防守，只得退了下去。
刘裕正在马头集结军队，听说徐逵之战死，怒不可遏，率领部将渡过长江。鲁轨、司马文思统领着四万军队，依傍着陡峭的江岸排下战阵，刘裕的军队士卒，没有人能攀登上去。
已经五十三岁的刘裕披挂起铠甲，打算亲自攀登，各位将领纷纷劝阻，他却坚决不听，越发愤怒。太尉主簿谢晦上前紧紧抱住刘裕，刘裕拔出佩剑指着谢晦说：“你再不放手，我就杀了你！”
谢晦坚决不放手，大声喊道：“天下可以没有我谢晦，却不可以没有您！”刘裕这才冷静下来，重新指挥作战。
胡藩率领游击部队，此时正在江津，刘裕派人去叫胡藩，让他登岸，胡藩有些疑虑，刘裕命令身边的侍从去把他抓来，打算杀了他。胡藩看着来人说：“我正打算去进攻贼兵，没时间前去受教！”于是，用刀尖在江岸上掘出小洞，仅能容下脚趾，他便踩着飞身跃上江岸，后边跟着他向上爬的人渐渐多了。登上江岸之后，拼力死战。
司马休之的军队无法抵抗，渐渐向后撤退，刘裕因此趁机猛攻，司马休之的军队完全溃败，刘裕于是攻克了江陵。司马休之、鲁宗之一齐向北逃走，鲁轨留守在石城。
刘裕命令赵伦之、沈林子进攻鲁轨，王镇恶带领水军船队追击司马休之等人。
当初在平定刘毅之时，王镇恶身先士卒，身中五箭，后来因功被封为汉寿县子，任命为武陵内史。在他的辖区内，有一股占山为王的绿林好汉，王镇恶便率军去讨伐，司马休之派部将朱襄前去协助王镇恶。
他们在行军途中发生了意外，刘裕向司马休之发兵了。此时，王镇恶坚定地站到了刘裕一方，连夜带兵东下攻击朱襄，并杀死了他。王镇恶一代名将，但不知道是不是小时候穷怕了，他还有个特点就是贪，打败朱襄后，趁机在当地大肆抢劫，没有及时返回，等他带兵返回江陵的时候，刘裕已经获得大胜。
刘裕很生气，没有马上召见他，王镇恶笑着说：“只要我一见到刘公，肯定就没事了。”不久，刘裕在城楼上唤他，王镇恶一向素有口才，能言善辩，终于使刘裕消了气，于是带兵继续追击司马休之。
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