题记
不久前在搜狐上看到一篇题为《救救孩子：如此可怕的利巴韦林，为何被广泛滥用？》的文章，非常震惊，为什么国内与国外对待同一种药物的态度差异如此之大。当然，震惊之外还有怀疑（由于我学药出身，而且觉得 CFDA 对药物的审批也不是那么水）。于是查阅了 CFDA、FDA和EMEA 网站上关于利巴韦林的审批情况，并对比研究了国内外利巴韦林的适应症，阅读了国外公开的临床及临床前研究信息，发现国外使用非常慎重的利巴韦林（FDA 审批用于治疗 3 岁及以上患者慢性丙肝的治疗和住院婴儿及儿童严重呼吸道合胞病毒下呼吸道感染，EMEA 批准用于 3 岁以上患者慢性丙肝治疗），在中国却是一个治疗流感、呼吸道感染、带状疱疹等疾病的常用药物。同时，令人惊讶的是，国外主要适应症——慢性丙肝，国内却只字未提。
利巴韦林导致的溶血性贫血这一副作用美国 FDA 是给出了黑框警告的，但国内药物说明书中只是寥寥几句说明，并不能引起用药患者和医生的重视；而且因为这个原因，国外没有利巴韦林注射剂，但我国市场上售卖的利巴韦林几乎包括了所有的常用剂型。想象一下，一个药物通过静脉注射直接进入血液，如果有严重溶血作用，后果会怎么样。此外，EMEA 特殊警告中指明了该药物的严重不良反应：严重的精神及中枢神经系统作用（例如抑郁、自杀念头、自杀倾向、攻击行为等）；儿童和青少年患者出现生长抑制，有些患者的生长抑制可能是不可逆的；儿童和青少年患者促甲状腺激素水平升高；严重视觉异常；牙齿及牙周异常。
为什么同一个药物的使用和审批，在国内与其他国家会有如此显著的差异？仅仅利巴韦林一个药物，就可能是国内所有药物的缩影，那么其他儿童用药究竟安全如何？我想，这是一个值得我们每一位公民思考的问题。以下内容是根据在 CFDA、FDA 和 EMEA 网站查询及检索到的信息进行分析比较的过程。
一、利巴韦林在国内的剂型、适应症及药品说明书
1、CFDA 审批的利巴韦林剂型
CFDA 批准的利巴韦林产品包括片剂、含片、颗粒、胶囊、喷剂、眼膏、滴眼液、滴鼻液、注射液、喷雾剂、口服溶液等 11 种剂型，基本上包括了所有的常用剂型。而且从 CFDA 相关信息来看，普通人无法直接判断利巴韦林是处方药还是非处方药（见下图查询结果）。
CFDA审批的利巴韦林（
CFDA查询页面截图
）
2、CFDA 审批的利巴韦林适应症
依据 CFDA 2002 年 2 月 5 日公布的第二批化学药品说明书目录，利巴韦林在我国最常见的适应症是呼吸道感染、疱疹病毒感染和流感。也就是说，如果你的小孩发生呼吸道感染或者得了流感，医生都有可能给你的孩子开利巴韦林。利巴韦林不同剂型的适应症整理如下：
利巴韦林滴鼻液适应症：适用于流行性感冒。
利巴韦林滴眼液，适应症：适用于单纯疱疹病毒性角膜炎。
利巴韦林分散片，适应症：适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染。
利巴韦林氯化钠注射液，适应症：用于病毒性上呼吸道感染。
利巴韦林泡腾颗粒，适应症：适用于病毒性上呼吸道感染，皮肤疱疹病毒感染。
利巴韦林喷剂，适应症：抗病毒药。用于流行性感冒。
利巴韦林片，适应症：适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。
利巴韦林气雾剂，适应症：用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜热或口咽部病毒感染。
利巴韦林注射液，适应症：抗病毒药。用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。
3、CFDA公布的利巴韦林药品说明书
根据CFDA公布的利巴韦林药品说明书（以进入体内剂量最大的片剂和注射剂说明书为例），我们可以看见说明书中提到的所有不良反应都是我们可以在大多数药物说明书中可以看到的，疲倦、头痛、失眠、恶心、呕吐、红细胞下降、白细胞下降等，而对于该药最大的不良反应——贫血，也只是说停药后即消失。即使是药学专业人士看见这个说明书也不会有什么想法，一般会判断这就是普通药物，没什么可担心的。
此外，说明书中【儿童用药】只字未提，但【老年患者用药】中提到“老年人不推荐使用”。所以，任何一位小孩的父母或家人看到这个说明书根本不会引起重视，当然也不会有思想警惕了。
利巴韦林注射液说明书
二、FDA 及 EMEA 审批的利巴韦林剂型、适应症和药品说明书
1、FDA 审批的利巴韦林剂型及适应症
在 FDA 上查询利巴韦林审批情况，基本上都是口服片剂或胶囊剂，只有一款口服溶液、一款吸入剂，而且通过以下图片，我们直接就知道利巴韦林是处方药（prescription），处方药使用起来就会严谨得多。
FDA 审批的利巴韦林剂型
查询 FDA 给出的用药指导，利巴韦林片剂、胶囊或口服溶液都只有一个适应症：就是与干扰素 α-2b 联合用药治疗慢性丙肝（CHC），而且只能用于 3 岁及以上患者（注意：利巴韦林单独治疗 CHC 没有效果）。 2016 年 10 月，FDA 批准了 Navinta 的利巴韦林吸入剂，用于治疗住院婴儿及儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染的严重下呼吸道感染（见下图）。根据药物信息在线提供的相关适应症信息，我们可以看到，适应症中一再强调，只有严重的 RSV 下呼吸道感染才可以使用该吸入剂。对于大多数感染 RSV 的婴儿或儿童，如果不严重或是自限性感染（即疾病发生到一定程度后能自动停止，并逐渐恢复痊愈，不需要特殊治疗），就不需要住院治疗或使用抗病毒药物；需要住院治疗的轻度下呼吸道感染的儿童也不应该使用该药物。
利巴韦林药物使用说明
药物使用在线适应症截图
2、EMEA 审批的利巴韦林剂型及适应症
EMEA（欧洲药品管理局）受理的与利巴韦林相关的人用药包括 6 个药物、1 个儿童用药研究、2 个罕见病药物。其中 6 个药物都用于 CHC 治疗，活性成分都是利巴韦林，但 EMEA 只批了四家，包括默沙东公司的 Rebetol，其剂型是胶囊和口服溶液；英国 Generics 公司的仿制药 Ribavirin Mylan，剂型是胶囊；还有两个梯瓦公司的仿制药 Ribavirin Teva，剂型分别是胶囊和片剂。儿童用药研究是默沙东公司用利巴韦林治疗儿童 CHC，后来批准用于3岁以上儿童及青少年 CHC 治疗。两个罕见病用药，一个用于治疗免疫缺陷患者腺病毒感染，一个用于治疗具有肾病综合征患者的出血热，但都被拒了。也就是说，EMEA批准的利巴韦林适应症只有 CHC。
EMEA 批准的利巴韦林及适应症
3、FDA 和 EMEA 药物警告及不良反应
FDA给出的黑框警告：
（1）单独使用利巴韦林不能治疗 CHC。（2）使用利巴韦林引起的溶血性贫血可能会加重心脏疾病，导致致死性或非致死性心肌梗塞。对于具有明显或不稳定心脏疾病的患者建议不要服用利巴韦林。（3） 服用利巴韦林的所有试验动物对胎儿都有明显的致畸作用，孕妇及想要孩子的男性都不建议用利巴韦林，而且服用利巴韦林期间及停药后半年内都要严格避孕。（黑框警告一般在药品说明书的最前面，非常醒目，它是比警告与注意事项更明显的药物风险提醒形式）
其中特别强调了利巴韦林引起的溶血性贫血和致畸作用。利巴韦林导致的溶血性贫血发生率约为 10%，其原因是利巴韦林在红细胞中累积导致的红细胞异常分解。（个人认为这也是为什么 FDA 和 EMEA 不批准注射液的主要原因，静脉注射时，大量利巴韦林直接进入血液，如果导致血红细胞大量分解破裂，后果将不堪设想。）
FDA 黑框警告
EMEA 给出的特殊警告：
利巴韦林与干扰素联用时会出现严重的不良反应，包括：严重的精神及中枢神经系统作用（例如抑郁、自杀念头、自杀倾向、攻击行为等）；儿童和青少年患者出现生长抑制，有些患者的生长抑制可能是不可逆的；儿童和青少年患者促甲状腺激素水平升高；严重视觉异常；牙齿及牙周异常。
EMEA 给出的青少年严重不良反应更多，说明通过大量的儿童使用利巴韦林的临床研究，其对儿童的影响非常严重，特别是在某些孩子中出现的不可逆生长抑制，这种损伤后期无法修复，可能会因此影响孩子的身高。临床试验中提到，在使用利巴韦林治疗期间，影响身高、体重下降以及降低生长速度等都很常见。
EMEA 给出的特别警告
EMEA 临床试验报告中列出的儿童利巴韦林不良反应：
以下是我根据 EMEA 公布的临床试验数据中整理出来的儿童及青少年使用利巴韦林后观察到的不良反应，其中值得注意的几项常见不良反应：不确定赘生物、精神异常（包括抑郁、失眠、情绪不稳定）和生长抑制（随着年龄增长，身高和/或体重下降）。除了生长抑制之外，说明该药物对中枢神经的影响很明显，以及潜在的致癌性。
儿童及青少年使用利巴韦林出现的不良反应
由于国内药物临床试验数据不公开，所以国内该药物临床试验及实际应用过程中会出现哪些不良反应不清楚。但根据CFDA药物使用说明书中可以知道，在中国，认为利巴韦林是一种广谱抗病毒药。其作用机制主要是抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻断次黄嘌呤核苷-磷酸向黄嘌呤核苷-磷酸的转化等作用，从而抑制核酸合成，阻止病毒复制。而且，通过药品说明书也只能了解到很少的一点临床前动物实验数据。
三、以上对比给出的启示
通过利巴韦林这一个药物，让我深深意识到我国严重的用药安全问题，特别是儿童用药安全问题的严重性和紧迫性。希望以后任何一位父母带着自己的孩子去医院看病时，如果有医生因为感冒、呼吸道感染或疱疹病毒给孩子开利巴韦林的时候，请拒绝接受使用该药物治疗。
网友评论
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