亚历山大无疑是世界历史上最著名的征服者之一，从公元前334年到公元前324年，短短十年时间，即征服了从赫勒斯滂海峡到印度河流域的广大地区，继阿契美尼德的波斯帝国后，又一个地跨亚非欧三大洲的超级帝国（从某种意义上他可以被认为是被他所推翻的阿契美尼德王朝的继承者）。公元前323年，在计划远征阿拉伯半岛前夕，亚历山大在新都城巴比伦染病去世。因为生前没有留下继承者，实际上也不可能有足以服众的继承者，这支由他父亲腓力二世一手打造的强大军队，并非一般人所能驾驭，即使后来强大如安提柯也未能做到。
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亚历山大尸骨未寒，他的部下们便为了争夺继承权几乎兵戎相见，最终各方达成妥协，由亚历山大的遗腹子（亚历山大四世）和他同父异母哥哥腓力三世共享王位。前者是王后罗克珊娜（Roxana）的儿子，具有东方血统；而后者则是腓力二世与前妻所生的长子，因天生愚钝而被排斥于王位候选人以外。支持罗克珊娜的御前大臣帕迪卡斯成为摄政，在襁褓中的君主成年前替代其处理朝政。
帕迪卡斯的权势引发了其他人的不满，其中便包括亚历山大驾崩时，带领1万老兵返回马其顿，正滞留在奇里乞亚的克拉特鲁斯。帕迪卡斯为了巩固自己的权利，曾一度与安提帕特的女儿订婚，但不久就悔婚，转而与腓力二世的女儿前伊庇鲁斯王后克利奥帕特拉订婚。安提帕特遂将女儿转嫁给克拉特鲁斯，并与后者结成了一个反对帕迪卡斯的联盟。不久，埃及的托勒密也加入进来。
亚历山大临终前曾要求死后安葬在
获得天启的锡瓦绿洲，此地位于埃及以西的沙漠中，其时托勒密已获任埃及总督。帕迪卡斯不愿将这笔重要的政治遗产拱手让给托勒密，遂派阿里达乌斯带兵护送亚历山大的灵柩返回马其顿。途中，早已对帕迪卡斯不满的阿里达乌斯与托勒密暗中勾结，将灵柩运往埃及，安置在孟菲斯城内的一处神庙中（后被送往亚历山大里亚，这座由亚历山大亲手缔造的城市，安放在专门为亚历山大修建的陵墓中）。托勒密此举意在显示自己与亚历山大之间的某种联系，却惹怒了摄政帕迪卡斯，认为这是对自己权威的挑战。
托勒密是马其顿贵族拉古斯的儿子，他的父亲是腓力二世的支持者之一。托勒密从小就被带到马其顿的宫廷，加入了国王的侍卫队。他与同龄的孩子们一起，陪亚历山大一起接受希腊著名学者亚里士多德的教育。亚历山大继位后，托勒密随同他出征各地，屡建功勋。亚历山大死后，他在巴比伦举行的分封会议上“被任命管理埃及和利比亚以及其他一些与埃及相毗邻的阿拉伯地区。而之前被亚历山大任命做这一辖区总督的克里奥门尼（Cleomenes），则成为托勒密的下属”（阿里安《亚历山大远征记》）。托勒密的母亲阿尔西诺伊曾是腓力二世的情妇后来嫁给拉古斯，后来生下了托勒密。占据埃及后，托勒密或他手下的学者们刻意传播托勒密与马其顿王室之间的联系，甚至声称阿尔西诺伊嫁给拉古斯时已经怀孕，托勒密是腓力二世的私生子。虽然在当时，私生子的地位不被承认。
公元前322年，帕迪卡斯率领大军入侵埃及。然而当他进至尼罗河三角洲的门户佩鲁修姆时，却遭到守军的顽强抵抗。在下游的赫利奥波利斯，帕迪卡斯被部下的三名高级军官塞琉古（伙伴骑兵司令）、培松和安提真尼斯（银盾军团司令）合谋刺杀。事后，他们即与托勒密达成和解。塞琉古的父亲安条克是腓力二世手下的一名将军，他的母亲叫劳迪丝。和托勒密一样，塞琉古也是从小就加入带到马其顿的宫廷，加入了国王的侍卫队。不过相比于托勒密，塞琉古的地位最初并不出众。在帕迪卡斯出征埃及时，塞琉古被提升为伙伴骑兵司令。在与培松和安提真尼斯的合谋杀死帕迪卡斯后，塞琉古在随后召开的特里帕拉迪苏斯会议上被认命为巴比伦尼亚总督。
公元前321年，在叙利亚的特里帕拉迪苏斯，包括马其顿王室成员和主要将领在内的众人召开会议，商定摄政人选和善后事宜。在会上，托勒密极力主张由阿里达乌斯出任摄政，但遭到腓力三世的王后欧律狄刻的坚决反对。欧律狄刻的母亲是腓力二世与伊利里亚公主奥妲塔的女儿库娜涅，她的父亲是被迫退位的前任国王阿明塔斯四世——在腓力二世遇刺后被亚历山大下令处死。亚历山大死后，欧律狄刻在母亲的安排下嫁给她的叔叔腓力三世。帕迪卡斯派人处死了库娜涅，但当他打算处死欧律狄刻时却遭到了士兵们的反对而作罢（马其顿军队的权利很大，甚至可以控制国王的继立，腓力二世就是在军队的支持下取代阿明塔斯四世继位的）。最终在欧律狄刻的支持下，安提帕特成为摄政，独眼的安提柯则被授予亚洲诸省军队的最高指挥权。托勒密支持的候选人尽管没能成为摄政，除了得到继续拥有埃及及其周边地区统治权的保证外，在接下来的几年里，他还出兵占领了利比亚海岸的昔兰尼加诸城，又乘犹太人庆祝传统节日期间袭击了耶路撒冷，将大批犹太显贵带回到亚历山大里亚，他们的聚居地后来逐渐发展为城内的犹太人区。托勒密对朱迪亚地区统治维持了一个多世纪，直到公元前3世纪末。
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公元前319年，摄政安提帕特去世，临终前他没有将摄政一职留给了他的儿子卡山德，而是交给了另一位老将波利伯孔。卡山德对父亲的这一决定极为不满，遂与托勒密和安提柯联合，共同起兵反对波利伯孔。继夺取朱迪亚和腓尼基后，托勒密又控制了西奈半岛北面的山谷叙利亚（Coele-Syria）。尽管波利伯孔得到了亚历山大的母亲奥林匹亚斯和攸美尼斯（他曾是亚历山大身边的侍从秘书，后来投靠摄政帕迪卡斯，在赫勒斯滂一战打败并杀死了克拉特鲁斯）的支持。奥林匹亚斯的智谋远不如她的丈夫和儿子，在轻率的处死了被俘的腓力三世夫妇后，逐渐失去了军队的支持。卡山德乘机反攻，将她杀死于色萨利的皮德纳。而攸美尼斯亦在公元前316年的加比奈战役后被安提柯处死。次年，战败的波利伯孔逃往伯罗奔尼萨半岛，他因在位时颁布了解放希腊城邦并解散各地寡头政权的法令而得到希腊人的支持，尽管他的目的是为了削弱卡山德的力量，并为自己赢得声名和支持者（迪奥多鲁斯）。
这次战争中获益最大的无疑是安提柯，打败了攸美尼斯后，他占据了被后者占据的地盘，包括从托勒密手中夺取的科勒~叙利亚北部，这为双方后来兵戎相见埋下了伏笔。安提柯处死了曾帮助他对抗攸美尼斯的米底总督培松，巴比伦尼亚总督的塞琉古逃往埃及，投奔托勒密。包括托勒密、卡山德和利西马库斯在内的继业者们（继业者是指亚历山大死后，瓜分了帝国的几位将军，他们自认为是亚历山大事业的继承者）向安提柯发出最后通牒，要求他将巴比伦尼亚归还塞琉古，并与他们分享攸美尼斯的土地和财富。安提柯对此置若罔闻，继续对叙利亚南部、比提尼亚和卡里亚用兵，并与退守伯罗奔尼萨的波利伯孔结盟。公元前314年，安提柯在提尔向卡山德宣战，要求后者释放被其软禁的国王亚历山大四世和他的母亲罗克珊娜。
战争之初，安提柯在小亚细亚方向与卡山德和利西马库斯作战，双方互有胜负。安提柯外北线活跃的同时，在毛线则采取守势，派他的儿子德米特里乌斯带领一支军队在此驻守。公元前312年，托勒密和塞琉古带兵在加沙打败了德米特里乌斯的军队，迫使安提柯放弃了在北线的战斗。
公元前311年，在托勒密的支持下，塞琉古带领一支军队返回巴比伦尼亚，打败了安提柯留在当地的驻军。随后他又入侵了邻近地区，打败了安提柯留在那里的驻军。同年，安提柯被迫与卡山德、托勒密和利西马库斯签订停战协议，同意在亚历山大四世成年之前维持现状。这使他能够集中兵力转而进攻已控制了美索不达米亚、巴比伦尼亚和米底亚南部的塞琉古。双方间的战争持续了数年之久，直到公元前308年，双方签订停战协议为止。
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公元前310年，托勒密派他的弟弟墨涅拉奥斯接管刚刚占领不久的塞浦路斯岛，又和小亚细亚西南部的罗德岛结盟，后者的财政收入绝大部分是依靠往来于小亚细亚和埃及之间贸易的商人所提供。稍后，托勒密又获得了对岛国城市联盟的保护权，该组织最初是由安提柯和德米特里乌斯父子所建立，用以牵制卡山德的力量。
在与塞琉古达成和解后，安提柯转而将目标对准卡山德。公元前308年，德米特里乌斯带领一支舰队驶向雅典，驱逐了城内亲安提柯的僭主法勒隆的德米特里乌斯，后者遂逃往埃及。公元前307年，德米特里乌斯又率舰队向东攻打塞浦路斯岛，击败了又墨涅拉奥斯指挥的守军。托勒密亲率舰队北上增援，不料却在萨拉米斯海战中被德米特里乌斯打败，舰队几乎全军覆没。次年，安提柯与德米特里乌斯带领一支庞大的军队，在舰队的支持下向埃及进军。托勒密在陆地上成功的阻挡了安提柯的大军，而后者的舰队亦因遭遇风暴而损失惨重，使其海陆并进的计划破产。接下来的一年里，托勒密在亚历山大里亚重建了一支舰队，而安提柯父子则将其主要精力用在对提尔和罗德岛的进攻。德米特里乌斯用了一年时间迫使罗德岛臣服，随后又向希腊进军，并在次年夺取了科林斯地峡。公元前302年，德米特里乌斯重建了科林斯同盟，并得到许多希腊城邦响应。
早在公元前311年，卡山德便谋杀了年仅12岁的亚历山大四世和他的母亲，并一直对外封锁消息。直到公元前306/305年，亚历山大四世即将成年前，这一消息才被泄露。早公元前306年，在战胜托勒密夺取塞浦路斯后的第二年，安提柯父子即在奥伦斯特河畔建立的新都城安提戈尼亚称王。在此后的的几个月里，卡山德、托勒密、利西马库斯和塞琉古等人相继称王，马其顿帝国在表面上维持的统一局面自此不复存在。
从公元前307年起，塞琉古开始了对东方的远征，旨在建立对东部诸省的统治。他征服了赫卡尼亚、帕提亚、巴克特里亚、索格迪亚纳、阿里亚和阿拉霍西亚等地，但当他的军队翻越兴都库什山，进入西北印度后。塞琉古发现他所面对的不再是一群分散的小国，而是一个在亚历山大走后，由摩羯陀人旃陀罗笈多建立的庞大帝国——孔雀王朝。塞琉古的军队似乎没能战胜孔雀王朝，他被迫放弃了在这一地区的大片土地，作为回报旃陀罗笈多送给他数百头战象，这些庞然大物将在之后发生的战争中起到重要的作用。从东方班师返回巴比伦后，塞琉古一面着手营建位于底格里斯河畔的塞琉西亚，一面再次与托勒密、卡山德和利西马库斯结盟。
公元前301年，在弗里吉亚境内的伊普苏斯，爆发了一场决定继业者命运的战斗。在这次被认为是希腊化时代早期规模最大的战役中，双方投入兵力超过十五万人，其中就包括塞琉古从印度带回得几百头战象，而安提柯一方仅有数十头。安提柯在战斗中被一根标枪射中，德米特里乌斯则带领残余部队逃往希腊。
伊普苏斯战役的参加者主要塞琉古、卡山德和吕西马库斯，而托勒密则因路途遥远未及时派出军队参战。战后，塞琉古获得了了叙利亚和小亚细亚的大部分地区；托勒密则夺取了纳哈拉卡巴尔（Nahr al-Kabir）河以南的叙利亚山谷地区；卡山德和吕西马库斯则瓜分了小亚细亚沿海的土地；原先被迫臣服于安提柯的比提尼亚、帕夫拉戈尼亚、本都和卡帕多西亚纷纷独立。
在四人中首先离世的是卡山德，他因水肿的折磨而死于公元前297年，他的长子腓力四世不久亦因病逝世。争夺王位的内战在他的两个儿子安提帕特二世和亚力山大五世之间爆发。最终，亚力山大五世在伊庇鲁斯国王皮洛士的帮助下获胜，但不久便被德米特里乌斯所杀，后者遂登上马其顿的王位。德米特里乌斯上台后，积极扩军备战，试图恢复旧日疆域。公元前288年，他被入侵的吕西马库斯和皮洛士打败，逃往小亚细亚后被塞琉古俘虏，软禁至死。公元前282年，托勒密在埃及病逝。次年，塞琉古在小亚细亚的克鲁佩蒂安战役中打败了吕西马库斯的军队，后者在战斗中阵亡。同年，当塞琉古率军向色雷斯进军时，在吕西马奇亚遇刺身亡。此事幕后的主使者是托勒密的长子托勒密.克劳诺斯，他在弟弟托勒密二世继位后流亡至塞琉古的宫廷中。事后，克劳诺斯被拥戴为马其顿国王。然而好景不长，来自北方的高卢人在公元前279年侵入马其顿，克劳诺斯战败被杀。早在卡山德临终前一年，他就曾打败过入侵的高卢人。
高卢人的短暂入侵给希腊化世界造成了极大的破坏，他们甚至曾一度推进到德尔菲，才被埃托尼亚人打败。德米特里乌斯之子安提柯二世乘机返回马其顿，并顺利的登上了王位。残余的高卢入侵者渡过赫勒斯滂海峡，参加了比提尼亚内战，并在此后被安置在弗里吉亚山区，他们后来被称为加拉太人。加拉太人是勇敢的战士，他们进入希腊化世界后，立即成为理想的雇佣兵源，希腊化各国都曾或多或少的使用他们为自己作战。
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塞琉古王朝和托勒密王朝的首次冲突发生于约公元前275年，史称“第一次叙利亚战争”（公元前275～前271年）。托勒密二世同母异父的哥哥昔兰尼加的统治者马加斯娶了安条克一世的女儿，两者结成联盟。当时安条克一世将主要精力都用在小亚细亚与入侵的加拉太人作战，而马加斯也因为一场突然爆发的叛乱而不得不返回昔兰尼加。托勒密二世利用舰队的优势，沿着地中海北上一直推进到黑海，以此来减轻塞琉古王朝在科勒~叙利亚方面的压力。托勒密二世甚至派出舰队绕过阿拉伯半岛，经波斯湾进入底格里斯河，袭击塞琉古王朝的核心地区巴比伦尼亚。只是由于当地总督们的抵抗才没成功。这次战争一直持续到公元前271年才结束，很明显塞琉古王朝遭遇了失败，它没能在战争初期将大量兵力用于对托勒密王朝的战争。由于史料的缺乏，我们无从得知这一时期的详细情形，因为大多数留下来的关于古典时期希腊的历史著作记录的多数是公元前5世纪、前4世纪的历史，而对于希腊化时期的历史，更多的是从罗马作家或服务于罗马的希腊作家笔下获得的。
塞琉古与托勒密之间的第一次冲突动摇了刚刚建立的塞琉古帝国的基础，原先在塞琉古统治末期归附的小亚细亚城邦纷纷背离。这其中最著名的当属帕加马，这座后来崛起成为地中海大国的城邦，在最初只是波斯帝国治下一座普通城邦。在经过一个多世纪默默无闻的历史后（我们甚至不知道它的具体建立年代），这座城市被纳入继业者吕西马库斯的色雷斯王国。公元前281年，吕西马库斯在与塞琉古之间的一次战役中被杀，他身边的一个近臣，拥有一半希腊血统（他的父亲是希腊人，母亲则来自小亚细亚西部的赫勒斯滂地区）的菲利特鲁斯，利用手中掌握的财富（吕西马库命他管理金库）占据了帕加马。菲利特鲁斯一生无子，死后由他的侄子攸美尼斯继位。起初，菲利特鲁斯尚不敢自立为王，他向塞琉古的继承者安条克称臣。菲利特鲁斯十余年的统治为帕加马的强盛奠定了基础，在他死后其继承者攸美尼斯带领帕加马向独立国家迈出了第一步。第一次叙利亚战争后，攸美尼斯与托勒密王朝建立联系，后者支持帕加马摆脱塞琉古的统治。帕加马遂逐渐成为塞琉古王朝的劲敌，甚至在公元前261年的一次战役中杀死了安条克一世。
安条克一世死后，其子安条克二世继位。托勒密二世利用这一有利时机入侵塞琉古王朝统治的小亚细亚和叙利亚，史称“第二次叙利亚战争”（公元前260～前253年）。这场战争具体过程已不可考。约公元前260年，托勒密二世在以弗所城外的一次战役中获胜；约公元前255年，马其顿的安提柯二世指挥舰队在科斯岛附近水域打败了托勒密舰队。在托勒密二世支持下，希腊境内的科林斯发生叛乱，迫使安提柯二世不得不提前退出战争，返回国内镇压。约公元前253年，安条克二世与托勒密二世达成停战协助，前者收复了爱奥尼亚、奇里乞亚和潘菲利亚的土地。公元前252年，两个王室之间实现联姻，安条克二世娶了贝勒尼基为妻，她是托勒密二世的女儿。此前他已抛弃了为他生有两子的劳狄丝二世，据说作为补偿他支付了一笔不小的费用。没过多久，贝勒尼基就为安条克二世生下了一个儿子，这对劳狄丝二世与安条克二世所生的长子塞琉古的王位继承权构成威胁。
公元前246年，安条克二世突然离世。此后不久，贝勒尼基和她年幼的儿子亦遭暗杀，安条克二世与劳狄丝二世的长子塞琉古二世继承王位，而这一切的幕后主使则可能是劳狄丝二世。然而当塞琉古二世拒绝母亲将小亚细亚授予弟弟安条克·希拉克纳的请求后，后者便在母亲的支持下在小亚细亚发动叛乱。而与此同时，新继位的托勒密二世借口为妹妹和外甥报仇，起兵北上入侵叙利亚，史称“第三次叙利亚战争”（公元前246～前241年）。战争初期，托勒密三世迅速夺取了奥龙斯特河口的塞琉西亚·佩里亚港，率军穿过叙利亚和美索不达米亚，一直推进到巴比伦尼亚。在此，托勒密三世得到了塞琉古王朝东部各省的支持，只是一场突如其来的叛乱才迫使其返回埃及。托勒密三世在平息了国内的叛乱后，没有继续向东入侵，而是遵循父祖的既定政策向北用兵，巩固并扩展从小亚细亚到色雷斯沿海的领地。这使马其顿的统治者安提柯二世再次加入战争，最终双方于公元前241年达成和解，塞琉古王朝丧失了爱奥尼亚、奇里乞亚、潘菲利亚的土地和塞琉西亚·佩里亚港。另一方面，塞琉古二世在内战中的安卡拉战役被弟弟安条克·希拉克纳打败并做了俘虏，被迫放弃了小亚细亚的领地。战争期间，塞琉古王朝在东部的行省巴克特里亚和帕提亚乘机独立。在狄奥多特一世及其子狄奥多特二世统治期间（约公元前246～前230年），巴克特里亚王国的疆域扩张至邻近的阿利亚、索格吉亚纳、马尔吉安那等地。
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经过与塞琉古王朝的几次较量，托勒密诸王成功的将其版图从叙利亚和小亚细亚延伸到色雷斯海岸，控制了沿途许多要塞和港口，驻军和舰队保护海上贸易的安全，同时还可以从当地补充所需的物资和兵源。尽管托勒密王朝统治下的埃及人口超过百万，但作为统治者的希腊人沿用波斯人的策略，始终禁止埃及本地人加入军队，并对后者采取一系列歧视性政策。而埃及境内的马其顿或希腊人口又有限，因此托勒密诸王急需从海外获得稳定的兵源，以维持他的军队（这支军队的数量最多时据说超过二十万人）。
托勒密王朝的成功与其前三代君主的英明不无关系，由国家经营和控制的手工业和农业为王朝提供了充足的财富，一直以来埃及都是地中海世界得粮仓，其出产的粮食足以供应托勒密王朝维持一支强大的军队。公元前221年，托勒密三世病逝，王位由他年轻的儿子托勒密四世继承。这位新国王将大部分精力都用在享乐和饮宴上，将朝政统统交由首席大臣负责。
公元前223年，年轻的安条克三世在其兄塞琉古三世死于意外后登上王位。这位颇具雄才的君主继位伊始就铲除了在朝中的权臣和各地不服王命的总督，确立了威信。随后他对内政实行了一系列改革，以期加强王权。公元前221年，安条克三世发动对托勒密王朝的战争，入侵被后者控制的科勒叙利亚，史称“第四次叙利亚战争”（公元前221～前217年）。公元前219年，安条克三世收复了塞琉西亚塞琉西亚·佩里亚。对此托勒密方面则始终没有采取正面行动，为解决兵力不足的问题，托勒密四世采纳首席大臣的意见，打破常规，建立并训练了一支以埃及人为主的军队。已经侵占了腓尼基沿海的安条克三世没有急于入侵埃及，而是忙着巩固对新占地区的控制。公元前217年，准备已毕的托勒密四世率领大军北上，在叙利亚与埃及之间的拉菲亚展开激战。在这场希腊化时代前所未有的大战中，依靠由埃及人组成的有生力量，安条克三世的军队被打败，国内局势不稳使获胜的托勒密四世没有乘胜北上夺取塞琉西亚·佩里亚，仅仅只是收复了科勒叙利亚的失地。
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在接下来的几年里，安条克三世重新征服了叛乱的小亚细亚各省，随后挥师东进，打败了中亚的巴克特里亚王国，驱逐了占据帕提亚的游牧民族，兵锋一直推进到西北印度。在那里，他与当地的王公（幸军王军）会面，双方互相馈赠礼物，然后就像他的祖先（塞琉古一世）那样带着作为礼物的战象班师回国。又过了几年，当托勒密四世死后（公元前204年），他年仅五岁的儿子托勒密五世继位。此时埃及国内政局动荡，南部上埃及爆发的起义随着曾在拉菲亚战役时招募的埃及士兵的加入而愈演愈烈；而在马其顿～希腊统治集团内部，为了争夺年幼国王的摄政权，托勒密四世时期的重臣索西比乌斯和阿加托克利斯谋杀了王后阿尔西诺伊，然而没过多久他们的统治便被得知真相后愤怒的亚历山大里亚市民所推翻。
公元前202年，安条克三世利用这一有利时机，联合马其顿的腓力五世，再度对托勒密王朝宣战，史称“第五次叙利亚战争”（公元前202～前195年）。安条克三世挥军南下进攻科勒叙利亚，腓力五世则出兵小亚细亚，正处于内忧外患之中的托勒密王朝被迫组织其军事力量进行防御。尽管安条克三世的军队一度在加沙受挫，但随即就在约旦河源头的帕尼翁战役中打败了托勒密军队的主力，夺取了西顿这座重要的腓尼基港口。在西面，当安条克三世的军队高歌猛进时，他的盟友腓力五世在小亚细亚和色雷斯沿海的军事行动，却因罗马的介入而演变成为一场战争，即“第一次马其顿战争”（公元前200～前196年）。这场持续数年的战争最终以马其顿的战败而告终，期间作为盟友的安条克三世始终未加以援手，反倒应罗马特使的请求，没有乘胜入侵埃及。在此后的几年里，安条克三世不但收复了科勒叙利亚，还进一步占领了腓尼基诸城和耶路撒冷，以及奇里乞亚。最终在公元前195年，深陷于内忧外患的托勒密五世向安条克三世求和，并迎娶后者的女儿为妻。
刚刚战胜宿敌托勒密王朝的安条克三世，仅仅过了三年，就开始谋划对希腊本土的战争，然而这次命运之神没有眷顾他。在罗马的领导下，帕加马和罗德岛等国组成了一个反塞琉古联盟，他们甚至得到了马其顿的腓力五世和亚该亚同盟的支持，而安条克三世的支持者仅有埃托利亚同盟。战火很快便蔓延到了小亚细亚，塞琉古军队因在马格尼西亚遭遇决定性的惨败，而被迫屈辱性的向罗马投降。塞琉古王朝被迫割让了托鲁斯山脉以北的小亚细亚各省。
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不过这一切对已陷入严重衰退中的托勒密王朝来说并没有什么实质性的帮助，它已经失去了除塞浦路斯和昔兰尼加以外的所有海外领地，上埃及的叛乱一直持续到公元前185年才被平定。
到了公元前2世纪中叶，托勒密王朝在进一步的内乱中持续衰落，先后有两位国王和他们的姐妹共享王位。此时在北方的叙利亚，安条克三世之子安条克四世在兄长（塞琉古四世）死后，先于正在意大利做人质的侄子，在马其顿国王珀尔修斯的支持下回国继位。安条克四世虽然脾气暴戾，但却是一位试图有所作为的国王，在位期间广泛进行宗教和军事改革。他在“第二次马其顿战争”期间出兵入侵埃及，史称“第六次叙利亚战争”（公元前170～前168年）。安条克四世一度征服了埃及全境，并将亚历山大里亚团团包围。然而当罗马军队在皮德纳战役打败珀尔修斯的消息传来时，在罗马特使的威逼利诱下，他被迫屈辱的下令从埃及境内撤军返回叙利亚。
安条克四世的强制性宗教政策在犹太人中引发了激烈的抵抗，他们在犹大·马加比的领导下发动了起义，并几次打败前来镇压的塞琉古军队。犹太人的叛乱以及罗马及其盟友的步步紧逼使塞琉古王朝无暇顾及南方同样处于衰落中的托勒密王朝，双方持续百余年的争霸战争至此告一段落。
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安条克四世死后，他的继承人安条克五世被塞琉古四世之子德米特里一世所杀。德米特里一世的统治并未持续太久，就被自称是安条克四世之子的亚历山大一世推翻，后者得到了帕加马的支持。然而没过几年，内战就再度爆发，托勒密支持德米特里一世之子德米特里二世又推翻了亚历山大一世的统治。正当塞琉古王朝内乱不休之际，东方的帕提亚人在米特里达梯一世的带领下逐渐强盛起来，他们开始向西入侵波斯、米地亚和美索不达米亚，征服了塞琉古王朝在东部的大片土地。德米特里二世在与他们的战斗中被俘虏，他的弟弟安条克七世在托勒密王朝的支持下继承王位。
安条克七世是塞琉古王朝最后一位有作为的国王，他镇压了犹太人的叛乱，并迫使他们臣服。随后他又组织了一支大军远征东方，这支塞琉古王朝最后的精锐在与帕提亚人的战斗中全军覆没，安条克七世本人也战死沙场。他的哥哥德米特里二世复位，但不久就被迫退位。随后的几十年里，兄弟二人的后代交替登上王位，每次更替都伴随着政变或内战，塞琉古王朝的疆域日渐削弱，仅剩叙利亚和奇里乞亚沿海地区。最终在公元前64年被罗马将军庞培所灭。
相比于塞琉古王朝，托勒密王朝也好不到那里去。安条克四世撤军后，托勒密王朝内部随即爆发内战，塞浦路斯和昔兰尼加亦相继被罗马夺走。频繁的王位更迭，为罗马的干预创造了契机，托勒密王朝几乎成了罗马的附庸国。罗马采取适当的干预措施，以确保埃及的谷物可以继续出口到意大利，以供养日渐增多的人口。这种局面直到托勒密王朝最后一位杰出的统治者被称为“埃及艳后”的克利奥帕特拉七世在位时才有所改观，这个聪明的女人利用自己的美貌和智慧在尤里乌斯·凯撒、马克·安东尼之间尽力周旋，使托勒密王朝在“晚年”度过了十几年难得的和平岁月。公元前31年，凯撒的养子屋大维在亚克兴海战中打败了克利奥帕特拉七世和马克·安东尼的联军。次年，二人在亚历山大里亚相继自尽，托勒密王朝灭亡。
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