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道高一尺,魔高一丈:(五)重见天日

道高一尺,魔高一丈:(五)重见天日

作者: 半夏长安 | 来源:发表于2016-01-15 19:03 被阅读1748次

    10年后,一个叫做钱恩的德国生物化学家,被纳粹军追杀到了英国。为什么纳粹要追杀他呢?因为他是一个犹太人。这位大难不死的钱恩博士在牛津大学遇到了从澳大利亚到此任助理教授的临床病理学家弗洛里,钱恩很快加入到弗洛里正在进行的研究抗菌药物的实验项目中,他们尝试了很多种方法,但都以失败告终。无奈之下,他们开始重新翻阅大量的杂志,企图从这些杂志中找到自己试验的灵感。每天在大量的杂志堆里,翻阅着无数的杂志,这可不是一件容易的事。和我们现在在电脑前看文献的感觉完全不一样,包括检索在内的一切活动都是手动的,而且是一本一本的翻阅。他们终于在10年前的一本小杂志上,看到了一小段并不引人注意的文字。也就是当年弗莱明猜测青霉素有巨大价值的那段。经过大量的求证,他们发现对细菌有效抑制的似乎都是霉菌,而霉菌中各种杀菌效力却是不同的,有的强有的弱。他们一看弗莱明的这个发现竟然可以在几个小时内对猩红热、肺炎、淋病、脑膜炎以及白喉这些细菌产生强烈的抑制甚至杀死作用,不禁吃了一惊。他们认为这种青霉菌是霉菌中一种优良的品系,只要得到这个菌株,然后运用他们的分离提纯办法,说不定可以将里面的这种青霉素提纯出来。

    弗洛里一看这不是从前认识的那个老兄吗?于是向钱恩打包票的说,要菌株的事我来。不过能不能要来就要看天意啦!他为什么这么说呢?因为他们都知道要保存这株霉菌需要付出太多的辛劳,他们只是用心中仅存的渺茫希望做了一次小小的尝试,结果弗莱明还真是个有心人,坚持不懈的将这个菌株传代培养了10年。他们顺利得到了菌株,进行分离纯化的研究。弗莱明当然也和他们交流过自己用过的提纯办法,也向他们叙述了自己最后是怎么样失败的。

    但是钱恩是一个非常优秀的生物化学专家,对于分离提纯技术有着自己独到的见解,而且当时有一种新型的分离提纯技术已经诞生——分配色层分析法。这项技术是英国科学家马丁和塞恩在1939年发明的,专门用于分离提纯比较复杂的化合物,尤其是像青霉素这种不稳定的化合物。正是由于这种分离技术的发明,才让青霉素的提纯不再是一个无法解决的难题,青霉素才真正走上了更大规模的动物实验和临床试验。

    其实这种分离技术是非常重要的,重要到什么程度呢?1952年,因为这项开创性的分离技术的发明,诺贝尔奖组委会将诺贝尔化学奖授予了这两个人。在颁奖词中这样描述道:从化学发展史一开头直到今天,将物质分离出来的方法就始终占据着这门学科的关键地位,甚至直到今天荷兰语中的“化学”一词意思仍然是“分离的艺术”。所以从诺奖对此技术的盛赞上,我们就可以了解到这项技术无疑成为了青霉素推广的一个最强有力的技术支撑,它为第一批青霉素制剂的分离和提纯奠定坚实的基础。

    但是当时正值二战,纳粹德国对英伦三岛的轰炸让英国政府已经无暇顾及这种科研小事,经费的支持自然是有上顿没下顿的,眼看着试验难以继续。无奈之下他们找到了当时的洛克菲勒基金会,很快他们获得1280块美金的资助。这回有钱有技术,只要一埋头苦干,出结果那是必然中的必然。于是就在英法联军敦刻尔克大撤退的前一天,也就是1940年的5月25日,他们终于成功分离出了青霉素,并在链球菌感染的小鼠身上试验成功。上天的好生之德成功挽救了英法30万联军,又在之后的一天把对付细菌的武器成功的交到人们的手上。随后牛津大学的科学家们都纷纷加入到这个很有价值的科学研究中,不久就又用冷冻干燥法获得了青霉素的晶体,并在动物试验上也取得了成功。

    1941年2月12日,一个叫亚历山大的警察因为被玫瑰花刺伤而发生了急性葡萄球菌感染,正住在牛津大学附属医院进行治疗。其实他的脸部也被划伤,眼部的感染随之而来,医生被迫给他做了双侧眼球的摘除手术。

    写到这里我真的要啰嗦那么几句。这个警察是不是有点太倒霉了呢?被划伤就划伤呗,还是玫瑰花划的!划一个手指啥的还不行,非得把脸也给划花了,光划脸还不行,还必须伤一个眼睛,然后就是那个经典的交感性眼炎,一只眼连累另一只眼。本是同根生,何必这样苦苦相逼呢?这里我也不去考证那时候的免疫学有没有发现并且知道这种眼睛受伤的防治,索性就当它有吧!要不两只眼睛都被划伤,那是不是更加悲惨了一点呢?也许这只不过是后人为了增加戏剧性故意杜撰出来的故事而已,就像我这段有科学依据的胡编乱造一样。

    言归正传,就在磺胺药已经不能有效的把他从鬼门关拉回来的时候,就在他生命垂危,奄奄一息的时候。青霉素说:你们都给我退下吧,放开那个警察,让我来。于是刚从实验室提纯出来的青霉素大显身手,他的病情得到了控制。打了五天,效果是越来越好,就在所有人都以为自己可以见证一场史无前例的奇迹的时候,第六天病人的病情开始恶化。你会想这不符合我们现代人的认知呀,青霉素都打上了,没道理不痊愈,没道理不皆大欢喜啊!可是事实就是这样,你有什么办法。还有更加不幸的消息呢?不久这个警察就死了。这回好了吧,主角死了,戏没办法演了!青霉素的神话是不是就破灭了呢?

    其实这里面另有隐情,不是青霉素不使劲攻击病菌,实在是连它自己也心有余而力不足啊!当时的青霉素产量很低很低,后来即使把病人尿液中没有代谢的青霉素也提纯出来给他用上,最后也还是不能抑制住细菌的繁殖。青霉素说:不是我不给力,实在是你们太无能。

    经过这么一折腾,虽然结果令人沮丧,但是他们还是清楚的认识到青霉素的疗效,并且洞悉了制约青霉素大展拳脚的症结所在——产量低。如何实现大量的生产?恐怕只能寻求英国政府的帮忙了!

    但是在整个欧洲几乎都沦陷的混乱里,只有英国还坚守着最后的防线,政府早就自顾不暇,哪里还能顾得上什么科研呢?英国政府婉言谢绝。一条路堵死了,那就想想别的呗!他们想到了美国,因为那可能是唯一一个置身事外,而且有着相对先进科技的国家。

    他们从英国出发前,弗洛里一直在纠结,因为他一直在想要不要把青霉素的专利该注册的都在英国注册了,因为这么重要的基础研究大部分都是英国本土的贡献,现在放到美国去工业化生产,到时候赚钱了,自己什么也捞不着,似乎有点亏。可是注册了专利似乎会被人觉得小气,没有风度,以后还是被世界人民当做谈资不断取笑。这好像是个乌龙,怎么都是不划算。于是他去请教了一个学界的大拿人物,他是英国皇家学会的戴尔博士,以为神经生理学专家,曾经获得了1936年的诺贝尔医学奖。戴尔博士怎么回答的呢?他是这样说的:“青霉素的发现是全人类的福利,是我们送给世界人民的礼物,为什么要申请专利呢?那太不道德了”。我有点忍不住了,你说这个戴尔是不懂法呢,还是真的纯粹的高尚呢?如果他知道这个发明申请专利后,能够获得一笔相当于英国财政一年的收入那么多的钱,或许,他还会再慎重的思考思考他说的这段话。好了,弗洛里一看,前辈都指示了,自己也就没什么可纠结的了。于是就欣然前往美国,不带任何包袱的开发青霉素去了。不知道他后来知道美国人把该注册的专利都给注册了,心里会是什么滋味,肠子会是什么颜色?看着别人大把大把的数原本属于自己的钞票的感觉,我想我是体会不到了。当然这都是后话了。

    他们来到美国,很快就让美国政府看到了这种青霉素的巨大应用前景。接着在当时默克、施贵宝、辉瑞、立达等几个大药厂的支持下,青霉素开始生产。为了显示自己的重视,美国政府在1941年的12月宣布青霉素为第一军需品优先生产,从此掀起了全美生产青霉素的热潮。

    量产青霉素可不是一件容易的事。你必须要找到一个或者几个优秀的菌株。你会想这个很容易,弗莱明不是有个优秀的菌株吗?是的,这是我不得不承认的。但是美国人想找到比这个更好,他们要找到可以放在液体培养基里量产的特殊霉菌。之所以这么做,是因为原来柯赫发明的从海藻中提取的固体琼脂培养基,能产生的青霉菌就那么薄薄一层,太少了。美国人想出了液体培养基这个办法,就在提高产量。可是到哪里去找这种可以在水中存活的两栖青霉呢?美国人这下疯了,到处去找发霉的面包,发霉的垃圾,发霉的皮靴,反正只要是发霉的东西,他们都会挖回去试一试。更夸张的是,当时有一个叫做雷普的实验室老大,都找到了美国空军,他跟飞行员说,你们下回不管在哪里作战,都给我在当地的垃圾堆或者贫民窟里给我找点霉菌回来,越多越好,能看见的都挖回来。这下美国的飞行员可有活干了,打仗之余,还可以干点副业,挖挖金子什么的。美国人就在这样大力的寻找着,功夫不负有心人,或者说是踏破铁鞋无觅处,得来全不费功夫。在雷普实验室里有个工作人员叫做玛丽,因为这段时间天天找霉菌都找习惯了,或者说都快成为职业病了。一次他去买水果,就问水果店老板,您这有烂水果吗?给我来二斤。老板一听傻了,以为是食品监察局来调研的呢!玛丽赶紧解释,我实验室需要,别太紧张,我就在生活中顺便找找。结果还真别说,她后来带回去的那个从烂西瓜皮上找到的青霉素菌株就是他们需要的。

    接下来的事情就是让这菌株不断的发霉,可是发霉也要给霉菌吃食物啊!经过多方尝试后,他们最后找到了玉米浆调制出来的培养液作为青霉的食物,这东西可不得了,青霉吃了之后,那发霉的速度叫一个快啊!

    剩下的就是霉菌的呼吸了!这可是个大问题,因为要获得相对纯净的霉菌分泌物,就必须保证发酵过程中不能混入杂菌,那就要求鼓进去的空气必须是纯净的。但是空气中的菌种复杂,抵抗力也各不相同,怎样才能把这个空气灭菌后源源不断的通进硕大的发酵罐呢?平静的培养液中青霉菌接触氧气的机会只有表面那么一层,为了增大这种接触机会方法就只有不停的搅拌,可是这种搅拌又要做到无菌?即使用这些青霉菌发酵得到青霉素之后,还要经过复杂的化学方法进行分离提纯最后得到结晶态的青霉素,这里面的每一个步骤都要做到无菌,否则青霉素就会被污染,没办法使用。于是这就成为了一个非常困难的灭菌难题,怎样解决呢?

    那就美国和英国的通力合作呗!你看你又想当然了。这个过程中的关键难题几乎都是美国人攻克的。当时英美两国关于青霉素的消息是封锁,只有每个月固定时间和地点的交换研究进展。美国几乎是搭上了全国之力来生产这种军需药物,而英国的生产之景却颇为惨淡,这确实令人叹息。不过作为战争带来的副产品,这种情况是合情合理的。试想一个国家在面临着满目疮痍的狂轰滥炸下,还有心思进行科学研究,这种精神就已经非常值得敬佩了,更何况面临着亡国的威胁,仍然在进行科研,这种精神就更加的难能可贵了。

    我想用一个数据来说明当时英国生产青霉素产业的惨淡。我们现在去医院打青霉素,经常会听医生说打多少单位的青霉素,而不是多少克的青霉素。这是为什么呢?青霉素是一种不稳定的化合物,一定要做成钾盐或者钠盐才可以稳定的使用。于是就有了这样一个换算,一单位的青霉素约等于0.6微克的青霉素钠盐,也就是1毫克的青霉素钠盐相当于1667个单位的青霉素。这样你看,你打800万单位的青霉素,也就是1g左右。明白这个之后,我们来看看他们提纯的青霉素都是什么含量的!弗洛里他们最开始在实验室提纯出来的青霉素每毫升的粗提取液中只有4个单位的青霉素。后来到美国了,把培养基一换,变成40个单位了,玛丽又找来个超级菌株,这个数一下子就变成了250,等到后来又发现了紫外突变技术,一处理数字又飙到了900,后来经过美国的不断技术突破,数字是节节攀升,由2500一下子变到了50000。而后来回到牛津大学自己研究的弗洛里他们,最后也仅仅是把这个数字升到了20左右,勉强到30。所以由此数据你就可以看出,两国国力之高下,两国攻关能力之强弱,还有就是战争与和平的优劣。

    青霉素终于在英美国的合作下开始了量产并且投入了战场,成为扭转战局鼓舞士气的一个要素。在二次世界大战的战场上,这种叫做盘尼西林的青霉素拯救了无数人的生命。二战结束后,将青霉素和雷达、原子弹并称为二次世界大战的伟大发明。1945年因二战停发多年的诺贝将又一次颁奖了,这回诺贝尔医学奖当之无愧的授予了为了抗菌事业做出巨大贡献,拯救千万人生命的弗莱明,钱恩和弗洛里。

    你可能觉得有点奇怪,为什么美国人为了青霉素的量产,付出了巨大的辛苦和智慧却没能得到应有的奖赏呢?这确实是一个问题,可能是当时做出贡献的人太多,没有哪一个个人起到至关重要的作用,也可能是当时诺贝尔奖的评委会根本就没有关注这方面的事情。所以从这里也可以看出诺奖评审的疏忽,他们似乎对知识形态的科学倍加重视,却对转化成直接生产力的技术过于轻视,发现者固然功不可没,推广者也是劳苦功高啊!

    后来人们经过鉴定发现,弗莱明的这株青霉菌株是世界上现存的三种产青霉素量最高的菌株之一,估计是固态培养基上产量第一的优质青霉了。在随后的收集中,人们也几乎没有再遇到过这株特殊的青霉菌。所以当年那个被弗莱明意外坚持的神奇差错,不得不说不是上天的一种恩赐呀!

    其实人们的八卦精神是无穷的,八卦的能力也是无尽的。后来根据当时伦敦的天气记录和青霉菌的生长特性,人们发现这株长在弗莱明实验室的青霉菌实在是太神奇了。7月28至8月10日,伦敦遇到了一场十分难得的降温,而这种降温碰巧适合青霉菌的生长。到8月10日以后气温开始回升,温度又变得适合葡萄球菌生长。这样青霉菌就可以优先定植到培养基上,静静的等待着慢慢爬过来葡萄球菌倒大霉呢!这段时间哪怕气候变化稍有差错,也许葡萄球菌就会提前长满培养基,到时候霉菌就再也没有立足之地了,连脚都站不稳更不用说分泌什么青霉素了?

    但我总觉得这是后人在给青霉素戴帽子,上光环,唱赞歌。哪有那么神啊,该来的总会来,历史都发生了,就不要过分意淫啦!

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      网友评论

      • a26b47b901ea:战争是肮脏可耻的,可是从另一个角度看,它又促进了医学,生物学,武器的大幅度发展!
      • a26b47b901ea:这篇文写的真好!

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