生物医学茁壮成长的历史与现状宏大而壮观,短小篇幅无法描述。这里仅从天花消灭、青霉素发明、癌症是基因病、免疫疗法、干细胞等五个“切片”,以管中窥豹。
疫苗
1979年10月26日联合国世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布,全世界已经消灭了天花病,并且为此举行了庆祝仪式。
1989年9月1日,我国颁布的《中华人民共和国传染病防治法》,将天花从甲类传染病中删除。
2014年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)的科学家在马里兰州国立卫生研究院(NIH)一个冷藏室中发现了6瓶被遗忘的天花病毒,药瓶上标有天花字样,这6瓶经过冷冻干燥的病毒的日期似乎是上世纪50年代。只好再次销毁这些病毒样本,因此,辛苦WHO又补充宣布一次“天花被彻底消灭”。
天花,一种古老的疾病,中医称之为“痘疮”。历史上,天花先后使5亿人失去了生命。
采用接种法预防天花的历史很长。中国历史名医孙思邈用取自天花口疮中的脓液敷着在皮肤上来预防天花。到明代以后,人痘接种法盛行起来。1796年,英国乡村医生爱德华·詹纳发现了一种危险性更小的接种方法。他成功地给一个8岁的男孩注射了牛痘。现在的天花疫苗也不是用人的天花病毒,而是用牛痘病毒做的,牛痘病毒与天花病毒的抗原绝大部分相同,而对人体不会致病。
爱德华·詹纳采用的方法是消灭天花的最主要功臣。也是生物医学最常用最古老的“疫苗”接种预防术。
青霉素钠抗生素
20世纪40年代以前,人类没有高效治疗细菌性感染的药物。谁患了肺结核,就意味着不久人世。因为没有有效的抗菌消炎医疗手段,战争中负伤的伤员死亡率超高。
1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。但青霉素命运多桀,直到1941年才被高度重视,二次世界大战事实上推动了青霉素的发展。
1941年英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化,并发现其对传染病的疗效。
美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命。到1944年,药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。因这项伟大发明,1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
1944年9月5日,中国第一批国产青霉素诞生,揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底,中国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%,居世界首位。
笔者大学毕业论文就是研究合成方法,提高一种氨苄青霉素的实验室产率。
青霉素为代表的抗生素是生物医学的又一杆旗帜。医学和药学离开了抗生素无法想象。中国医疗系统以“滥用抗生素”而世界闻名。不过,统计学调查似乎短期内也没有什么可怕的结论。因此,抗生素静脉滴注继续成为治疗普通感冒的“优秀方法”。
如果基因是生命代码,象计算机那样运行,那么也必将面临“图灵机停机”问题基因病
癌症本质上是一种基因病。
基因如果是生命“代码”,那么生命计算机“停机”不可避免。
即便知道了人类23对染色体上大约3万个基因是人生命的“机器代码”,大多数遗传疾病是基因突变造成的,还是无法简单找到哪个基因影响糖尿病、哮喘、癌症、精神疾病的遗传原因。
基因与病之间还只能找到相关性,而难以确定因果关系。从基因入手治疗疾病不是用锤子砸一颗钉子那么简单直接,而是类似两位围棋九段高手对奕。
确定某个基因对疾病的影响很难,无法得到线性的结果。基因病出现症状前,往往会发生多次突变。基因组中的单个基因发生微妙变化都会影响到疾病。基因还会影响到一个人对环境如何反应。对基因病理解越多越深刻,生物医学越谨慎越精致。生物医学已经解锁的基因病还不是很多,甚至都谈不上已经“解锁”。基因病或者基因的研究,最大的意义是重新理解健康、疾病、免疫、治疗与保健这一整套概念,并以此建立“新医学”,把其他医学推入“传统”。
HPV病毒与宫颈癌已经确立了明确相关关系,甚至可以认为建立了因果关系。因此,人类对宫颈癌防治充满信心。这是被称为第一款确定病因的癌症。
储存T细胞的广告。T细胞是淋巴细胞的一种免疫疗法
免疫疗法是激发人体自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。第一小节谈到的疫苗就是免疫疗法的一种。此处重提免疫疗法,是因为最近T-细胞、B-细胞的免疫疗法备受瞩目。而免疫细胞疗法确实是热点方向,更是生物医学的重大成果。
了解了免疫系统的天生能力后,人们对一些疾病会更加困惑。以肿瘤为例,人们会问:为什么免疫系统能抵御很多疾病,却任凭肿瘤在体内生长?
答案是:免疫系统没有把肿瘤细胞视作是威胁。由于肿瘤细胞来源于人体自身,免疫系统不将之视为异物,不会主动展开攻击。有时候,肿瘤细胞表面会分泌能够被免疫系统识别的分子,免疫系统会发现肿瘤警情,要展开攻击。此时肿瘤细胞会分泌另一些“麻痹”免疫系统的小分子,免疫系统的攻击效果不佳。于是免疫系统无法对肿瘤造成有效杀伤。
一些免疫疗法就是为了助力免疫系统而定制的。通过免疫疗法把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞,让它们能正常开工;另一些免疫疗法能够保护免疫细胞不被麻痹,可以对肿瘤细胞发动有效攻击。
以T-细胞免疫疗法为例,目前生物医疗技术分两大类:
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基因靶向:改造和增强T细胞
从患者体内抽取出T细胞,体外培养,培养过程,采用基因改造方法,让T细胞表达一些特异抗原受体。就好像告诉T细胞,目标长啥样子。体外大量培殖改造的T细胞就会被注射回患者体内,进而对表达这些抗原的目标细胞进行攻击。这就是嵌合抗原受体-T细胞疗法,即CAR-T疗法。 -
破除抑制:本色演出
用药物破除T-细胞受到的蒙蔽,帮助T-细胞恢复对肿瘤细胞的识别与杀伤。这些药物被称为免疫检查点抑制剂。某些小分子往往能与免疫T细胞上的受体结合,抑制活性。虽然这样能够避免T细胞攻击正常的人体细胞,避免自身免疫疾病,但肿瘤细胞也会利用这一点,逃过T细胞的攻击。一些肿瘤细胞会分泌一种叫做PD-L1的配体。当它与T细胞上的PD-1受体结合后,会抑制T细胞的活性,使之进入“沉睡”状态。某些靶向免疫检查点抑制剂会阻断PD-1与PD-L1之间交流。这些抑制剂是人源化单克隆抗体,能够与PD-1或者PD-L1结合,使T-细胞表面的PD-1无法与肿瘤细胞的PD-L1结合,让T细胞不被麻痹,也可以直接与肿瘤细胞分泌的PD-L1结合,不使之靠近T细胞的PD-1受体。这类药物可以阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”,让T细胞能够保持活性,对肿瘤细胞产生杀伤。
这是免疫疗法两种常见作用机制,目前很多研究机构尝试将基于这些原理的医疗技术进入临床商业应用。
免疫疗法大多非常昂贵,备受争议,甚至成为江湖骗局。不过这不能阻挡免疫疗法的勃勃生机,免疫疗法已经成为精准医疗的扛旗大将。
脐血干细胞应用示意图干细胞
干细胞研究始于1960年代,由加拿大科学家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤尔的研究提出。
1998年美国两个小组分别培养出了人类的多功能干细胞:
- James A. Thomson在威斯康星大学领导的研究小组从人类胚胎组织中培养出了干细胞株。
- John D. Gearhart在约翰·霍普金斯大学领导的另一个研究小组也从人类胚胎组织中建立了干细胞株,证实具有全能干细胞的特征。
干细胞是生物医学的名片,曾经让人们兴奋无比,也让人们失望异常。不过这属于新兴技术的共同命运,尝试新技术带来的额外收益,需要智慧和火眼金睛,本书的一个写作目的就是让读者具备这样的能力。
干细胞是原始且未特化的细胞,是未充分分化、具有再生各种组织器官的潜在功能的细胞。哺乳动物干细胞分为两大类:胚胎干细胞与成体干细胞,胚胎干细胞取自囊胚里的内细胞团;成体干细胞则来自各式各样的组织。
在成体组织里,干细胞与先驱细胞担任身体的修复系统,补充成体组织。在胚胎发展阶段,干细胞不仅能分化为所有的特化细胞- 外胚层,内胚层和中胚层(参考人工多能干细胞),而且能维持新生组织的正常转移,例如血液、皮肤或肠组织。
医学研究者认为干细胞研究(也称为再生医学)有潜力通过用于修复特定的组织或生长器官,改变人类疾病的应对方法。但是美国政府的国家卫生研究院报告指出,“重要的技术障碍仍然存在,通过多年的集中研究才能克服。”
五张快照仅仅是对生物医学的“惊鸿一瞥”,生物医学正在与人工智能结合,会出现什么样的智慧生物医学呢?我们共同期待。
6.生物医学:寻找上帝隐藏的生命之匙
6.2 生物医学:茁壮成长
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