果蝇的传奇

黑腹果蝇

　　两千多年前，一种如米粒般大小的昆虫引起了亚里士多德的兴趣。那时候，这位伟大的哲人正在思考生物发生的奥妙。不幸的是，他认为这种小小的昆虫，看起来似乎来自于水果的粘液。很长时间以来，人们把果蝇这种生物归入Oinopta（嗜酒者）属，的确，这种昆虫嗜好那些因发酵而散发出酒香味的腐败水果。然而，随着生物分类研究的兴起，嗜酒者这样的名字实在难登学术的大雅之堂，于是分类学家用Drosophila代替了Oinopta，果蝇于是从一个嗜酒之徒摇身一变成为“爱露者”，这样的属名，在中国文化的语境中可真是颇有仙灵之气。

今日世界上最为人所知的果蝇产自东南亚，在1830年它被命名为Drosophila melanogaster，melanogaster是黑肚子之意，也即黑腹果蝇。或许改名确实给果蝇带来了奇迹般的好运，这个体型微不足道的昆虫，在约百年后，一跃成为人世间最知名的昆虫之一。但在此之前它首先得去往新大陆才行，不过这件事难不倒它。持续数百年的大航海时代，使得东南亚的香蕉得以在十九世纪晚期被贩卖到新大陆，黑腹果蝇追随而去，旋即在新大陆繁衍开来，生生不息，由此开创出一段生物学史中最令人瞩目的传奇之一，人类文明也就此奠定经典遗传学的根基。现在，就让我们追随着果蝇的翅膀，再次回到那段生命科学史上激情肆溢、英豪辈出的纷争岁月，重温一次经典诞生的历程。

摩尔根的成长

Thomas Hunt Morgan

1866年，托马斯·亨特·摩尔根在美国南方的列克星敦出世，但他总喜欢说自己在1865年获得生命。1865年是美国内战的最后一年，摩尔根家族的许多成员都卷入这场战争，联系到摩尔根后来的卓越成就，这一年对摩尔根来说真是具有双重意味。因为，1865年正是孟德尔利用豌豆作为实验材料，历经数载终于发现，并发表了其遗传定律的年份。因此有人调侃说，1865年可真是一个适合孕育未来遗传学家的大吉之年，但细察摩尔根的研究生涯，他成为一名遗传学家实在是天意弄人。

摩尔根在十四岁时进入肯塔基州立学院预科学习博物学，于1886年获得理学学士学位，是当年唯一一位获得该学位的毕业生。不愿意经商的摩尔根选择了去霍普金斯大学攻读生物学硕士学位。正是在那里——当时全美最适合学习生物学的地方——摩尔根从一个单纯的描述生物现象的博物学家转变为一个实验生物学家，并由此获得了他终生信奉的科学研究原则。

“实验方法的本质在于要求每一种见解（或假说）都必须通过实验的检验，然后才得以承认其科学地位……。研究者必须养成一种对一切假说（特别是对自己提出的假说）的怀疑心理，而且一旦证明其谬误，要勇于抛弃之。”

这种信念使得摩尔根即敢于反对权威也勇于犯错和改正自己的错误，这种勇气和理性是他同时代的科学家中非常罕见的。实际上，摩尔根常常自嘲自己所做的实验可以分为三类：

• 愚蠢的实验
• 蠢得要命的实验
• 比第二类还糟糕的实验

1886年，获得生物学硕士学位的摩尔根已小有成就。母校肯塔基州立学院邀请他回校任博物学教授，但此时的摩尔根已经难以割舍实验生物学的诱惑。霍普金斯大学为他提供了一笔的优厚奖学金，摩尔根因此有机会前往马萨诸塞州的伍兹霍尔海洋生物学实验室，去完成他的博士论文。

摩尔根别出心裁的用蜘蛛蟹的胚胎发育过程，证明了蜘蛛蟹这名字不是白叫的，它就该被分类到蜘蛛纲中去，横扫了此前的所有唧唧歪歪。据传，他那长达87页的论文，差点让《霍普金斯大学生物实验室研究报告》杂志因此破产。

摩尔根就此迷上了胚胎学，终其一生，他坚持认为自己首先是一名胚胎学家，并且始终没有真正停止过胚胎学方面的研究。但现在早已无人关心他在胚胎学方面所作的贡献，即使是胚胎学界的后辈们也是如此。从某种程度上而言，这也可算是摩尔根个人的不幸吧，他在经典遗传学上的辉煌成就，使得他在其它诸多领域上的研究黯然失色，但公平的说，摩尔根在胚胎学、动物再生能力等研究领域提出过一系列深刻的问题，直到今天也仍然没有被真正解决。

1891年，获得博士学位的摩尔根，前往布林莫尔学院出任生物学副教授，潜心研究他的海洋动物胚胎发育。因为发现没有受精的海胆卵可以在高渗盐水的刺激下开始发育，这使他顺利升任正教授。然而摩尔根平静的胚胎学家生活在近不惑之龄被打破，他的老朋友，细胞生物学家威尔逊邀请他前往哥伦比亚大学，出任全美第一位实验动物学的教授职位，并承诺他的主要工作是做研究而不是上课。到此，折磨生物系学生的那个摩尔根即将登场。而威尔逊显然为此特别特别自豪，毕竟不是每个人都有机会当伯乐的。

超级戏法般的孟德尔因子

1900年，伴随着孟德尔遗传定律的再发现，生物学界一时为之沸腾。然而孟德尔遗传定律的再发现为什么会引起如此大的波澜？这是因为当时，大伙儿虽然已经接受了，达尔文关于生物是进化而来的推断，但进化的机制是不是自然选择，却众说纷纭未有定见。要明了进化的奥妙，首要问题之一就是解决生物的遗传机制。换句话说，在那个时代，谈论生物遗传是依托在生物进化这个大背景中的一个重要话题。对生物进化的热切讨论众说纷纭，正是时代呼唤遗传学问世的契机。因此孟德尔遗传定律的再发现，立刻引起了广泛关注，并最终催生了一门新的学科——遗传学。

摩尔根在1903年的一本专著《进化与适应》中对孟德尔学说大加赞赏，认为建立在实验根基上的孟德尔遗传定律即简洁明了又适用广泛。其后他还撰写了多本有关进化的专著，当然他没有忘记他的胚胎学家身份，强调研究进化应该以胚胎发育为重点而不是古生物学。然而当他用家鼠作实验材料，试图重现孟德尔式遗传现象时，很快发现生物性状的遗传规律并非那么简单，事实上这也正是孟德尔的研究在当年未受到应有重视的重要原因。他开始怀疑所谓孟德尔因子（基因）是否真的独立存在，并在世代相传中进行自由组合——即著名的孟德尔分离定律和孟德尔自由组合定律。

到了1909年，摩尔根认为孟德尔得到的赞誉超过了他学说的真实价值，甚至有将遗传学研究导入了歧途的可能性，也许只有豌豆等极少数物种，才符合孟德尔所发现的遗传规律？为此，他曾在美国育种协会的一次会议上发表尖刻评论，抨击人们对孟德尔学说的盲目热情，

“……当今，在解释孟德尔学说的过程中，一些事实很快被转换成‘因子’。如果一个因子不能解释事实，那就找来两个因子；如果两个仍然不够，就造出三个因子来。为了解释实验结果，有时得乞灵于这种超级戏法。要是我们过分轻信，就会受到蒙骗，觉得实验结果得到了圆满解释；殊不知人们想出这些解释，其目的只不过是为了解释实验结果。我们从事实倒退到‘因子’，然后叫一声‘变’，又由这臆造出来的因子来解释事实……”

在清晰的知道孟德尔式遗传定律的适用情况的今天，这段讲话中体现出的科学思维内涵，值得每一个真的愿意明了科学是怎么发展起来的人深思。

孟德尔观察的七种碗豆性状：种皮形状、子叶颜色、花色、豆荚形状、豆荚颜色、开花位置、植株高矮。
从孟德尔的碗豆杂交实验可以得出以下结论：

　　　　　　　　　　　　　1. 亲代父本与母本体内各有一成对因子（基因）可决定遗传特征。
　　　　　　　　　　　　　2. 此一成对因子在杂交的过程中会分开，重新进行组合。（第一定律）
　　　　　　　　　　　　　3. 不同遗传特征的基因独立而不互相干扰。（第二定律）

“用进废退”的果蝇

在遗传学萌芽时期，多种生物“沦为”实验对象。但果蝇独具优势，首先果蝇繁殖迅速且后代数量惊人，一只雌果蝇只生存14天左右，但它能产上千枚卵。这意味着实验周期短，且众多后代特别适合遗传学家寻找一些奇特的突变。此外，果蝇很好伺候，只需一点香蕉即可满足它们的需求。这意味着，即便你没钱，也能当一个遗传学家。要知道那年头，可没有国家科研基金这样的馅饼。 毫无疑问，果蝇才是遗传学家的最佳搭档。

不过，在那个时代，人们往往顺手使用自己身边的材料，尚无研究需要特别的模式生物的想法，那还得等到摩尔根成功的建立经典遗传学说以后，其它研究者对此才会有深刻体会。所以，果蝇要想飞进摩尔根的视线，需要一些特别的原因才行，前面的“广告词”纯属事后诸葛般的解释。虽然，许多羡慕嫉妒恨的同行，无数次的想过，如果我早点使用果蝇作为实验材料........

此时的摩尔根正迎来人生创造力的鼎盛时期或者特别中二的时期，也许是中年心理危机吧。此时的他不仅质疑孟德尔学说，对最新的染色体学说也持怀疑态度。他坚持认为秘密不在细胞核里面，而就在细胞质中，尤其在性别决定这个特定的问题上，更是如此。

在那个时期，他经常同时进行几十个实验，验证流行的假说以及自己的猜想，其中大多数实验都走入了死胡同。虽然摩尔根并不相信拉马克的获得性遗传学说，但他的用进废退学说似乎很有道理。当然实验才是一切，个人情感并不重要。1908年，摩尔根让他的研究生佩恩——曾研究过无眼盲鱼——用果蝇验证下用进废退学说。佩恩在窗台上放香蕉诱捕不幸的果蝇，并在长达两年的时间里，让它们玩“关上灯都一样”的游戏。按照用进废退学说，这似乎应该能培养出自爆双目的果蝇来。结果自然是让人失望，首先，两年的时间实在太短，不足以发生什么了不起的变化。其次，无眼盲鱼失去眼睛的真正原因也并非用进废退这么简单。 但这个失败的实验，让摩尔根体会到果蝇的优点。

1904年，发现月见草突变现象的德弗里斯提出生物突变应该可以通过人工方法诱发，比如新发现的伦琴射线（X射线）和居里射线（居里夫人发现的放射性镭）。摩尔根曾经拜访过德弗里斯，认为突变论比自然选择更适合用来解释生物进化。在验证用进废退失败后，他和佩恩一起再次使用果蝇，试图通过某种人工方法诱使其突变。他们用射线照射它，不让它睡觉整日整夜的摇动它，给它喝糖水、咸水、酸水或碱水，改变光照强度时间等等，一切能想到能做到的“蠢事”似乎都做了，然而果蝇们不为所动，伤透了摩尔根的心。当布林莫尔学院的老同事罗斯·哈里森来访时，他沮丧的心情也到达顶点。

事实上，摩尔根不是第一个使用果蝇来研究突变的人。最初是哈佛大学的卡斯尔提出使用果蝇来进行研究，他的学生伍德沃德使用它来作近交研究，他还将果蝇推荐给了卢茨。卢茨利用果蝇发现了一种突变，当摩尔根对人工诱变产生兴趣时，他推荐了他所研究的果蝇品系给摩尔根。于是摩尔根的实验室有了两种家系的果蝇，一者来自佩恩诱捕的野外果蝇，二者来自卢茨，这给后来的果蝇传奇带来了一点小波折。

果蝇的传奇白眼

白眼的传奇

　　就在摩尔根快绝望的时候，1910年5月，一只白眼果蝇出现在了摩尔根实验室的培养瓶中。而且摩尔根慧眼识英才，先后将两名本科生—斯图蒂文特和布里奇斯—招入他的实验室，以及威尔逊的一位研究生缪勒，他们四人默契的组合，成为科学史上的佳话。有了得力助手，以及即将奠定经典遗传学宏伟大厦基石的白眼果蝇，摩尔根至此已经注定要以遗传学家的身份名留后世，他坚持未放弃的胚胎学研究除了科学史上会有所介绍外，将再无人关注。

但是，这只白眼果蝇的来源却颇为含糊。卢茨说，白眼果蝇最先出现在他的实验室，他把这个虚弱的突变体的后代送给了摩尔根，而摩尔根通过杂交实验，再次使这个性状出现，但摩尔根对此表示否认。他说虽然他在卢茨的实验室看到过几只白眼果蝇，但它们都已经死亡。他宁可认为这只白眼果蝇是天赐之物，它的祖宗更可能是从窗外飞进来的，而不是来自卢茨所赠送的果蝇。不过，纠缠在这种事情上没有实际意义。卢茨自己也说，当初他根本没有认识到白眼果蝇的重大价值，不然他也不会将它的后代慷慨相送。

然而这只即将名垂青史的白眼果蝇身体却万般虚弱，或许摩尔根对此已经从卢茨的实验中有所了解。他将这只“白眼儿”单独放在一只培养瓶中随身携带，晚上睡觉前置于床头。当时正是摩尔根的第三个孩子问世之时，当他前往医院看望妻子时，摩尔根夫人的第一句话就是“白眼儿还好吗？”。十天以后，这只白眼果蝇在和一只正常的红眼雌蝇交配后死去，传下了1240个后代。这些后代，后来繁衍成一个大的家系，正是它们建立起了经典遗传学的宏伟大厦，将染色体、基因及生物基本遗传模式的混乱认识清扫一空。

分析子一代和十天后姊妹交所产生的子二代中的白眼性状进行统计分析，摩尔根发现白眼性状的遗传方式基本符合孟德尔遗传学说中的分离定律，未见融合遗传现象，即一只眼白一只眼红，或者半白半红。事实上子一代几乎都是红眼（但有三只白眼果蝇出现，这件事至今是个谜），子二代中约1/4的后代是白眼果蝇。这个实验事实，使得摩尔根重新回到了孟德尔遗传学说的框架中，至少在果蝇身上如此。不过白眼性状更独特的是，所有白眼果蝇都是雄性。为了解释这种奇怪的现象，摩尔根将果蝇进行杂交实验，得到了白眼雌性果蝇，它和正常雄性果蝇交配后，其子一代中约一半都是白眼而且全都是雄性！

白眼的伴性遗传

　　事情变得明显，白眼性状和决定性别的因子（很快被改名为基因）是关联在一起遗传的，这两种性状在遗传时不符合孟德尔的自由组合定律。很快，这个实验结果使得摩尔根和威尔逊认识到人类的色盲和血友病的遗传模式，和果蝇是一样的。这或许极大的鼓舞了摩尔根，因为这意味着人类的遗传模式很可能和果蝇有相似之处，甚至在大原则上是完全一样的也未为可知。

尽管摩尔根已经知道，雌性果蝇拥有两条X染色体，雄性果蝇只有一条。但他还拿不定主意，将基因放在染色体上。他觉得将一种假说存在的基础置于另一个尚未得到肯定的假说之上是十分冒险的，而且作为一个博物学家，他清楚的知道某些鸟和飞蛾的遗传性状更常出现在雌性上，这似乎说明X染色体与性别决定之间的关系颇有神秘之处。这一点从其1910年5月投往《美国博物学家》的论文中也可看出，

“既然染色体的数目比较少，性状的数目却很多，那么，根据这个理论，许多性状就必然包含在同一染色体内，于是，很多性状应该组合在一起而表现为孟德尔式的遗传。事实与染色体假说的这一前提是符合的么？我认为不符合。”

于是，摩尔根宁可设想一种非常复杂的解释，也没有采纳染色体来简单的解释这种伴性遗传的机制，虽然解释的细节在今日看来，不，就在摩尔根几年后看来就是完全错误的，但在实验时大胆，解释实验现象提出假说时慎重，一直是摩尔根的秉性。要把染色体和基因关联在一起，还需要更多的突变更多的实验。

变变变更多的突变

如果说这世上真有吉星高照这回事，那么在随后的几个月里，摩尔根所在的实验室就是好运发生器，原本罕见的突变现象开始频频发生，几乎每月都能发现一个新的突变，以至于后来同时代的遗传学家们感叹果蝇是摩尔根家的宠物。遗憾的是，由于他当时并未仔细统计突变的频率，今日我们只能猜测或许是最初摩尔根对果蝇的百般折磨——尤其是放射线照射——并付出千般辛苦后，回报终于到来。

随白眼突变后，摩尔根的实验室又得到了粉红眼色和硃砂眼色突变，其中硃砂眼色突变和白眼突变一样是伴性遗传，而粉红眼色和白眼这对性状则完全符合孟德尔自由分离定律。摩尔根开始相信染色体学说很可能是正确的，基因位于染色体上，至于孟德尔遗传学说，摩尔根则已无怀疑。下一步就是证明，性状的遗传是分组进行的，同组的也即位于同一条染色体上是连锁遗传，而不同组的性状之间则遵从自由组合定律。

不过在提出这个关键假说的时候，摩尔根正面对一个难题，小翅突变。这也是一种伴性遗传突变，按连锁假说，小翅应该和白眼同属一组。也就是说，那些同时携带白眼和小翅的杂合体雌性果蝇的子代，应该同时出现或者不出现这两种突变性状，但是有很少的一些后代是白眼正常翅或者正常眼小翅。看起来发生了一定程度的自由组合，但和正常的自由组合相比，比例明显不对。1911年下半年，摩尔根受到1909年詹森提出的同源染色体的某些对应片断可能发生了交换的启发，提出了同在一条染色体上的基因，可以发生互换，并且他还认为基因是线性的排列在染色体上的，相距越远发生互换的可能性越高。这个假说发表在《科学》杂志上，接下来的任务就是验证它或者推翻它。而斯图蒂文特率先想到，可以利用交换发生的频率作染色体上的基因图谱，也即基因之间的相对位置关系，他利用已知的几个突变基因画了第一张果蝇的染色体基因连锁图谱。

到1912年底，摩尔根和他的助手们，一共发现了40种果蝇突变。为了快速鉴定每种突变究竟属于哪一组，摩尔根将已研究清楚的白眼突变定为第一组，斑点突变为第二组，橄榄体色突变为第三组，因为这三个突变彼此之间是标准的自由组合关系。在实验室传代这三种突变果蝇，将新突变分别与它们杂交，所得子一代进行姊妹交回交等育种手段，然后仔细统计分析后代的性状，就可将其归组。当然，这件事从理论上说起来简单，做起来就需要培养数以百万计的果蝇，很快摩尔根就发现其实香蕉汁就可以满足果蝇的需要，勿需本不昂贵的香蕉。很多哥伦比亚大学的学生都参与进来，将果蝇带回家进行统计，以至于某个学生的孩子，自豪的给别人说，“我爸爸的工作是给哥伦比亚大学数苍蝇！”。

到1914年的时候，他们将所有发现的突变都成功的归到了三组中，也即三个连锁遗传群，并且做了详细的连锁图，但麻烦的是果蝇有四对染色体。不过，摩尔根已经非常自信，他预言一定有第四个连锁群。果然，缪勒很快就发现了一种新的突变弯翅，并证实它和三个基本突变间彼此自由组合，到此四个连锁群都已找到。并且，连锁群性状的多少与染色体的大小也有关系，第四连锁群所在的染色体最小，发现的突变也少得多。

遗传连锁图上的基因排序

　　1915年，摩尔根和他的三位助手合著了《孟德尔遗传机制》一书。这本专著对果蝇研究作了全面总结，并且这是第一本尝试仅使用染色体，来解释遗传学问题的书。要知道当时，人们对染色体还所知不多。这本专著彻底奠定了摩尔根在遗传学研究上的地位，他也由此被誉为20世纪的孟德尔。其后，布里奇斯又发现了染色体不分离现象，因此子代果蝇中的染色体数将多于或少于普通果蝇，对这些果蝇进行的遗传学分析，进一步体现出染色体遗传学说的威力，这使得少数怀疑染色体遗传学说的学者也开始承认摩尔根是正确的。此后，摩尔根学派在此基础上，为解释各种果蝇中出现的遗传现象，推论出染色体上某些片断会出现缺失、重复和倒位等现象。

1933年，在诺贝尔诞辰一百周年之际，摩尔根获得诺贝尔生理或医学奖。在此之前他已经两次被提名，但该奖项此前一直只发给医生或医学院教授。但是，摩尔根却委婉的拒绝出席诺贝尔诞辰那天在斯德哥尔摩举行的盛大宴会，说愿意在次年夏天去瑞典，理由是工作正忙无法分身，比如筹建生理学研究中心等事宜。不过，另一个理由可能更加真实，1933年初，海茨和鲍尔重新发现了果蝇唾液腺中所存在的巨型染色体。此前，摩尔根学派所做一切有关染色体的推论，现在将面临真正的考验，那些巨型染色体上经染色所呈现的无数条纹，将使得曾经的推理和假设，现在可以通过显微镜直接观察到更具体的现象。摩尔根的假说也因此面对严峻的考验，不知是我们的幸运还是摩尔根的幸运，研究最终证明染色体遗传学说是正确的，而连锁图也基本准确。

果蝇唾液腺中的巨大染色体

永恒的果蝇

摩尔根的故事到此已经结束，但果蝇还在飞翔。至今，生物学上最深奥的胚胎发育进程以及神经系统的运作，我们都已从果蝇身上得到诸多启示。

1983年，Gehring实验室在研究果蝇胚胎发育时，意外发现了控制体节发育的同源异形基因，都拥有一高度相似的DNA片断，他们将之称为同源盒。随后的研究发现，这个DNA片断，在自然界各种生物—包括人—中广泛存在，序列高度保守，功能相似。这个发现，激起了许多惊奇，我们和果蝇的祖先彼此间在数亿年前就已经分道扬镳，但是在胚胎发育的基础结构上，我们和它们都仍然使用的是共同祖先传承的方案。

2005年7月，《细胞》刊登奥地利研究人员Demir 和Dickson的最新研究，他们通过改造果蝇的fruitless基因，使得雄性果蝇成了“同志”，而雌性果蝇则向同性施展出雄性果蝇才会的求爱方式。

同年7月，果蝇飞进了我国的实验室，中科院郭建增博士在《科学》上发表文章，在果蝇的学习和记忆能力的研究方面，得到重大发现。他发现，在一定的时空条件下，让果蝇同时使用其视觉和嗅觉，则出现学习与记忆的协同双赢和相互传递的现象。2006年2月，我国科学家与国外合作者，在《自然》发表论文，首次证明果蝇中心脑内的某扇形体结构，参与了视觉图形识别过程。

永恒飞翔的果蝇，究竟还有多少秘密，在等待着人类进一步的深入探索？

果蝇的一生