纷乱的战国末期（约公元前284年），在楚国的一个叫上蔡的小县城里，一个清贫的草屋里传来了一个婴儿呱呱坠地的哭声。另所有人都没有想到的是，这个出身贫寒的男婴，将来会成为秦朝成立后的第一个丞相。
李斯在年少时期，曾经在郡里当过小吏，在工作的处所附近看到厕所里的老鼠正在吃不干净的东西，有人或者有狗走近的时候，老鼠就会受惊逃跑。之后李斯又走进粮仓，看见粮仓中的老鼠正在吃囤积在粮仓中的粟米，由于粮仓环境比较安静，而且房屋相对比较大，老鼠没有受到人或狗的惊扰。看到这种情形后，李斯感慨一个人有才或无才，就如同老鼠一样，是由自己所在的环境决定的，李斯也因此形成了自己的“鼠论”。
后来，李斯认为大丈夫应干出一番事业才不惜此生。于是他开始四处游学。当时齐国的稷下学宫是世界上最早的官办高等学府，荀子正担任齐国稷下学宫的祭酒，主要研究如何治理国家的学说，被称为“帝王之术”。李斯就拜了荀子为师，当时的同窗还有韩国的贵族公子韩非子。当时“帝王之术”非常适合战国末期的形势。李斯在稷下学宫学习时读书认真，刻苦钻研，成为了荀子的得意门生。
约公元前247年，13岁的嬴政刚刚即位。李斯学成之后，秦国的宰相吕不韦正在广收各国有才能的门客。于是李斯就来到了秦国。吕不韦非常欣赏李斯，便留下李斯做舍人。经过长久的相处，吕不韦发现李斯年轻有为，于是给了他一个小官让他做。吕不韦为了控制年幼的嬴政，便安排舍人到嬴政身边，刚好给了李斯一个机会。李斯抓住了这个机会，为嬴政出谋划策，慢慢地取得了嬴政的认可和信任。从而开启了他风光无限的后半生。公元前235年，吕不韦被迫饮鸩自尽后，李斯便得到了秦王的更加信任。
秦王政十四年（前233年），韩非受韩王派遣出使秦国，秦王非常欣赏韩非，而李斯则心存妒忌。韩非向秦王呈上《存韩》一书，批评李斯，揭大臣姚贾之短，由此得罪了李、姚二人，二人联合告诉秦王韩非来秦国别有所图，是韩国派来的间谍，秦王便把韩非关进了大牢，最后逼其服毒自杀。
李斯抓住了秦王想吞并天下的想法，并以此为中心向秦王分析了天下大势，同时引秦穆公雄霸天下的事例建议秦王抓住统一天下的机会吞并六国，完成大一统。之后，秦王委任李斯为长史，听从他的计谋，暗中派遣谋士携带金玉珍宝前去各国进行游说。对各国的名士实行收买政策，收买不成便将其击杀，以此离间各国君臣之间的关系。
秦王准备统一六国之时，韩国人郑国以修筑灌溉水渠的名义到秦国做间谍，后被发觉。秦国王公大臣建议秦王驱逐客卿，而李斯也在驱逐名单之中。李斯听闻后，向秦王上书，即后世著名的《谏逐客书》。文中劝谏秦王不应重物而轻人，驱逐客卿会导致人才流入他国，使得敌对国家实力更加强盛，对秦国实现大一统而言是极大的阻碍。秦王接受了李斯的建议，下令废除了驱逐客卿的诏令，重新恢复了李斯的官职。而后李斯升任廷尉。
秦国经过二十多年的战争，于秦王政二十六年（前221年）统一六国，秦王嬴政被尊称为“始皇帝”，李斯被委任为丞相。国家刚刚统一，以丞相王绾为首的多数大臣认为可以实行分封制，授各地贵族予世袭的诸侯名份，让诸侯王来镇守疆土。而李斯则认为周实行分封制，后期却天下大乱，最终周王室灭亡，因此分封制不可取。他主张在全国实行郡县制，以巩固中央集权和国家的统一。秦始皇赞同李斯的意见，于是把全国分成三十六郡，后增至四十余郡，这些郡县是中央政府直接管辖下的地方行政单位，完全听命于中央和皇帝。从此，中央集权的政治制度就在中国历史上沿袭下来。
公元前213年，秦朝建立了统一的中央集权，一些儒生和游士引用儒家经典，借用古代圣贤的言论批评时政。丞相李斯加以驳斥，并主张禁止百姓以古非今，以私学诽谤朝政。秦始皇采纳李斯的建议，下令焚烧《秦记》以外的列国史记，对不属于博士馆的私藏《诗》、《书》等也限期交出烧毁；有敢谈论《诗》、《书》的处死，以古非今的灭族；禁止私学，想学法令的人要以官吏为师。此即为“焚书”。
战国时期，各国“言语异声，文字异形”，同一个字往往有几种不同的写法。文字的差异，对于推行中央政府颁布的政策法令和文化的传播、经验的交流都是极大的障碍。于是李斯以秦国的文字为基础，整理出一种笔划较战国时期简便，写法一致的文字，并自己动手，写成范本，颁行全国，称为秦篆（又称小篆），废除了其它异体字。
战国时期，各诸侯国都有各自的度量衡制度。秦统一后，不同的制度严重阻碍了国家的经济发展。于是，李斯便以秦国原有的度、量、衡为标准，并在商鞅曾颁布的标准器上再次改进，制成统一后的标准器发布全国，而与标准器不同的度、量、衡则一律被禁止使用。
始皇三十七年（前210年），李斯向秦始皇建议废除原来六国流通的货币，在全国范围内统一使用秦货币。始皇接受了李斯的建议，命令“以秦币同天下之币”。统一货币促进了秦国的经济交流和商贸发展。
春秋战国时期，各地马车的大小不一，车道也宽窄不同，百姓生活不便。李斯将车辆的轮距一律改为六尺，这便是“车同轨”。除此之外拆除了阻碍交通的关塞、堡垒的同时，还修筑了以都城咸阳为中心的“驰道”，以及由咸阳向北延伸、全长约九百千米的直道，以此来防御北方匈奴的侵扰。这些驰道、直道纵横交错，形成了以咸阳为中心的四通八达的道路网络。
同年冬季，秦始皇出游，左丞相李斯陪同前往，右丞相冯去疾留守咸阳。小儿子胡亥最受宠爱，他要求随父皇出游，获秦始皇准许。始皇归途中经过吴地，从江乘县渡过长江，沿海北上，抵达琅邪、之罘，接着又沿海西行，到了平原渡口后便病倒了。命中车府令、兼掌符玺事务的赵高写诏书给长子扶苏。诏书已封好，但却没有交给使者送出。秋季，七月，丙寅（二十日），始皇在沙丘宫平台驾崩。丞相李斯因皇帝在都城外病逝，唯恐各位皇子及天下发生叛乱，于是就秘不发丧，将棺材停放在能调节冷暖的凉车中，由始皇生前最宠信的宦官在车的右边陪乘。所到一地，上呈餐饭、百官奏报事务与过去一样，宦官即从车中接受并批复奏事。
赵高素来得到胡亥的信任，恰又怨恨蒙氏兄弟，便劝说胡亥，让他诈称始皇遗诏命杀掉扶苏，立胡亥为太子。胡亥同意了赵高的计策。随即会见丞相李斯，共同密谋立太子之事。李斯起初并不同意，但受赵高威胁，又权衡了利弊，最终与赵高导演了篡改始皇给扶苏的诏书，立胡亥为太子，逼死原太子扶苏和大将军蒙恬的“沙丘之变”。
秦二世元年（前209年），秦二世又兴建阿房宫，继续修筑直道、驰道，征收的赋税也越来越重。百姓深受其扰，之后，陈胜、吴广起义。李斯曾多次进言，而胡亥并不接受，反而因自己作乐被打扰而责备李斯。赵高趁机向胡亥诬陷李斯权利可比皇帝，意图谋反，胡亥心生忌惮，将其关入狱中查办。李斯在狱中多次上书，但全被赵高扣留。之后赵高对李斯严加惩处，编造李斯与子李由参与谋反的罪状。将李斯的宾客和李氏家族全部逮捕。最终李斯屈打成招，在供词上伏法认罪。
秦二世二年（前208年），李斯被处以五刑，后在咸阳的集市上被腰斩，夷灭三族。
回顾李斯的一生，助始皇灭六国，废除分封制，设立郡县制，统一文字、货币，统一度量衡，为秦国发展做出了巨大贡献，最后却落个死无全尸。如果他不与赵高同流合污，会不会可以明哲保身呢？可惜，历史根本就没有如果。
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