公元208年，孙权正兴高采烈地和鲁肃聊天，孙权对鲁肃说：“子敬呀，如今我们击败了黄祖，占领了江夏，下一步准备攻打荆州，离你说的“三分天下”的战略部署只剩一步了。”
鲁肃回答道：“将军英明，如今只要等着荆州有变，我们就可以相机行事，听说刘表病的不轻，两个儿子又不和睦，相互争斗，荆州形势会有大的变化，还有刘备从袁绍那逃走，投奔刘表，居心叵测，过段时间找个机会我去荆州查探下。”
孙权很高兴地说:"那太好了，这件事就交给你去办吧，时刻留意荆州动态。"
同年八月，刘表病逝，鲁肃借吊孝的机会匆忙赶往荆州，刚到夏口就听说曹操已经南下攻打荆州，刘表立儿子刘琮为接班人，刘琮率众投降了曹操，长子刘琦和刘备逃到夏口，鲁肃得到消息赶紧去找刘备。
鲁肃见到刘备问：“刘豫州有什么打算？准备去哪里呀？”
刘备回答说：“如今曹操已占领大部分荆州地区，小小一个夏口恐怕抵挡不住曹贼，我准备投奔苍梧太守吴巨。”
鲁肃心想：这刘备也真够可怜，颠沛流离，这次被曹操击败，差点连老婆和孩子都丢了，如今恐怕是走投无路了，他去吴巨那里也是死路一条。如果曹操攻下夏口，那么整个荆州都会落入敌人手里，刘备手下的猛将被曹操收降了，对东吴来说也是一大威胁，不如暂且救他一命，让他们为东吴效力。
于是鲁肃对刘备说：“吴巨那人根本抵抗不了曹操，如果曹操让他交出您，那么您可能性命不保呀！”
见刘备犹豫了，鲁肃接着说：“我东吴实力强大，现在是曹操唯一惧怕的对手，如果我们联合起来一起打败曹操，那么您和刘琦还能在夏口有个安身之所。”
刘备觉得没有其它好的办法，就问鲁肃：“孙将军愿意和我一起抵抗曹贼？他不怕引火烧身？”
鲁肃哈哈大笑说：“我主是人中豪杰，怎么可能惧怕曹操，此刻正准备与曹操决一死战。您只要同意，我主必会和您一起抵抗曹操。”
刘备立刻兴奋起来，好像捡到了一根救命稻草，赶紧对鲁肃说：“子敬，我们下一步该怎么做？”
鲁肃回答道:“您帐下诸葛亮的兄长诸葛瑾在东吴效力，可以派诸葛亮跟随我一起去东吴见我主，商议联盟事宜，孔明能言善辩，再加上他哥哥这层关系，我主一定会同意联盟。”
之后，诸葛亮跟随鲁肃来到东吴，凭着三尺不烂之舌，完成了刘备交给他的使命，促成了孙刘联盟。
几日后，周瑜亲自率领五万精兵迎战曹操，派黄盖假意投降曹操，使用火攻之计烧毁曹军大量船只，曹军伤亡惨重，不得已退回南郡，曹操派大将曹仁和徐晃镇守南郡，自己则退回许昌。
周瑜与曹仁在南郡激战了一年多的时间，曹仁战败，逃往襄城，周瑜占领南郡，当周瑜准备挥师攻打荆州其它地方的时候，发现刘备早已偷偷占领大部分荆州地区，获得了渔翁之利。
周瑜非常气愤，东吴部队在前方与曹操激战，损兵耗粮，刘备却背后插了一刀，不费吹灰之力占领了荆州，准备率军攻打刘备，被鲁肃劝住了，鲁肃对周瑜说：“我们刚刚打败曹操，如果孙刘两家打起来，那么曹操就会从中取利，不如把荆州借给刘备，我们多了一个朋友，曹操多了一个仇人，这样对于我们东吴是有利的。”
周瑜听后怒火才消，对鲁肃说：“刘备不会久居人下，时间一久肯定会养虎为患，一定要想办法夺回荆州，完成我主大业。”
鲁肃显然还是对刘备心存幻想，周瑜向孙权建议扣押刘备，然后攻打荆州，鲁肃劝孙权不要这样做，这会影响孙刘联盟，对曹操有利。孙权支持鲁肃的意见，直到周瑜染病身亡。
周瑜死后，鲁肃接任东吴的大都督，对刘备一忍再忍，孙刘两家发生冲突，他都是息事宁人，大事化小，小事化了。
直到有一天，孙权彻底愤怒了，因为他发现刘备真是无耻小人，言而无信，之前早该听周瑜的话，把刘备软禁，然后拿下荆州。
孙权一直想占领益州，派人告诉刘备，他想借道去攻打益州，刘备回复说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室。如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”
孙权觉得刘备说的有一定道理，不能强人所难，就放弃了攻打益州的想法，谁知道刘备前脚劝孙权不要攻打益州，后脚自己去把益州占领了，孙权大怒骂道:"狡猾的东西竟敢耍弄诈术！"
从此以后，孙权看清了刘备的嘴脸，看来荆州是要不回来了，只能强行攻打，他把鲁肃叫过来，对鲁肃说："当初你答应把荆州借给刘备，如今他已经占领益州，你去把荆州要回来，要是刘备不答应还荆州，我派大军攻打刘备，杀死这个不义之人。”
鲁肃看孙权彻底怒了，也知道自己看错了人，于是厚着脸皮去找刘备，刘备不愿见他，派关羽与鲁肃会谈，双方提出将兵马放在百里之外，只有将领才能带一把刀赴会，鲁肃冒着风险见到关羽，大声斥责道：“我们江东真心诚意将土地借给你们，是因为你们兵败远方而来，无有立足之地。现在已经得到益州，既然没有奉还荆州意思，那么就只求你们归还三郡，而你们还不从命！”
关羽傲慢地回答道：“荆州是大汉的土地，不是东吴的土地，说起土地，只有仁德之人才能占有，哪来一家永远占住不放的道理！”
鲁肃听后，气的半天说不出话来，想想当年为了救刘备，他可是费尽了心机，如今却遭受这样的羞辱，顿时大怒，冷冷地说：“你们如此背信弃义，那我们只能刀兵相见了！”
鲁肃回到东吴后立刻上奏孙权，说刘备赖着荆州不给，建议武力攻打荆州，孙权同意，双方大战一触即发。
正在这时，刘备听说曹操攻打汉中，脸变得比翻书还快，赶紧向孙权求和，说愿意将荆州一半还给东吴，孙权这才同意休兵养战，日后再想办法攻打荆州。
鲁肃经历这件事后，一病不起，想想当年周瑜劝告自己的话，想想刘备的邪恶嘴脸，想想荆州不仅要不回来，而且还让刘备占领了益州，自己的战略部署全部被打乱，一统天下遥遥无期，真是对不起孙权，对不起赤壁之战死去的兄弟，突然口吐鲜血，不久就离开了人世。
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