张骞得知现在的大月氏国泰民安，百姓安居乐业，早已没有了与匈奴的报仇之心。于是借机考察了周围一些国家的地理与民情。他们在阿姆河畔周围逗留了一年多，始终未能说服月氏人与汉朝联盟夹击匈奴，准备返程回汉朝。
归途中，张骞为避开匈奴所控制占领的地区，改道向南，翻过葱岭，沿昆仑山北麓而行。一路经莎车（今新疆莎车）、于阗（今新疆和田）、鄯善（今新疆若羌）等地。因通过青海羌人地区时，羌人已沦为匈奴的附庸，再次被匈奴骑兵所俘，又被扣留了一年多。
元朔三年（前126年）初匈奴为争夺王位发生内乱，趁机和堂邑父逃回长安。张骞向汉武帝详细地汇报了他对西域情况的了解，这让汉武帝及大臣百官们大开眼界。汉武帝十分高兴，封张骞为太中大夫。
公元前123年的对匈作战中，张骞以校尉的身份跟随卫青出击。就是依靠张骞对地形的熟悉和掌握，在危机时刻从沙漠中找到了水源，解决了汉军的饮水困难。凭此战，张骞被封为“博望侯”。
公元前119年，汉武帝想对匈奴再次发动决战，想一举解决边患。张骞汇报西域情况时，曾向汉武帝说过西域有个乌孙国一直对匈奴怀有仇恨。武帝希望可以通过重金厚礼对其进行拉拢，于是，任命张骞为中郎将，率将士三百人，牛羊近万头，钱币丝绸数千万第二次出使西域。这次的目的，除了要说服乌孙国一起对付匈奴，还要尽可能劝说西域诸国与汉联合，使之成为汉王朝的外臣和伙伴。
张骞到达乌孙时，恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙与汉朝共同夹击匈奴的目的。于是，张骞又派遣副使分别赴大宛、康居、大月氏、安息、身毒、于阗、扜弥等国展开外交活动，足迹遍及中亚、西南亚各地，最远的使者到达地中海沿岸的罗马帝国和北非，汉王朝在西域的威望也渐渐地提高。
元鼎二年（前115年）张骞偕乌孙使者数十人返抵长安。他们亲眼所见的汉王朝如此之大，同样也让他们大开了眼界，把他们在汉朝的所看所闻通通汇报给各自的君王。张骞派往其他国家的副使也大多圆满地完成了任务，先后有西域各国的使者来朝拜见。自此，汉王朝开始与西域各国有了礼尚往来的友好关系。后来，汉朝使者不断往来于西域诸国，一年多则十几次，少则五六次，都用“博望侯”的名义，以取信于各国。
张骞两次出使西域，虽然都没能完成最初的任务，但为后来西汉政府设置西域都护府，使西域正式归西汉政府管辖打下了基础。
随后中国同西亚和欧洲确立了友好的通商关系，中国的丝和丝织品，从长安往西，经河西走廊，今新疆境内，运到安息（今伊朗高原和两河流域），再从安息转运到西亚和欧洲的大秦（罗马），这就是历史上著名的“丝绸之路”。张骞对开辟从中国通往西域的丝绸之路有着卓越贡献。司马迁称赞张骞出使西域为“凿空”，意思是“开通大道”。可见张骞出使西域的重要性是空前的。
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