汉元帝建昭三年，公元前36年，六月十九日，丞相、扶阳侯韦玄成去世。七月，匡衡升任丞相；七月十四日，卫尉李延寿升任御史大夫。这年冬，元帝命西域都护、骑都尉、北地郡人甘延寿和副校尉、山阳郡人陈汤一同出兵，在康居国斩杀了郅支单于。
起初，郅支单于自以为匈奴是一个大国，甚有威名，还受到别国尊重，又加上得了几场胜利，于是十分骄傲，不可一世。因为没有得到康居王礼敬，郅支单于一怒之下杀了康居王的女儿及康居贵族、百姓数百人，有的甚至被截断四肢，扔到都赖河里。郅支单于强迫康居人为他建筑城池，每天有五百人施工，历时二年才完工。郅支单于又派出使节前往阖苏、大宛等国，责令其每年进贡。这些小国畏惧郅支单于，不敢不给。汉朝廷前后派出三批使节到康居郅支单于处，查问谷吉等人生死。郅支单于把汉朝使节囚禁起来，横加侮辱，不肯接受汉朝皇帝的诏书，只是通过西域都护上书，说什么居住的地方环境困苦，愿意归顺强大的汉朝，还打算派儿子去当人质。态度比较傲慢。
陈汤为人沉着勇敢，考虑问题比较全面长远，有谋略，也渴望建奇功。他跟甘延寿商议说：“西域小国畏惧强大的匈奴，这是天性使然。西域各国本来都属匈奴管辖，如今郅支单于的威名远播，不断侵陵乌孙和大宛，经常给康居国出谋划策，企图使乌孙、大宛投降归顺。如果匈奴把这两国征服了，不用几年，西域各国都会陷于危险的境地。郅支单于性情剽悍，喜好战争，还不断取得胜利。时间长了，必将成为西域的祸患。虽然他现在地处遥远，但他没有坚固的城堡和强劲的弓弩，无法固守。我们如果征发屯田的军队，并率领乌孙等国的军队，一直挺进到他的城下，他要逃没有地方可逃，要守则兵力不足以自保，千载难逢的功业可以在一天早上完成！”甘延寿认为他说得有理，准备先奏请朝廷批准。陈汤说：“皇帝一定会召集公卿商议，远大的策略不是平庸的官僚所能认识到的，肯定不会同意。”甘延寿还是很迟疑，没有批准他的建议。此时，正好甘延寿久病未愈，卧床不起，陈汤便假传皇帝诏令，征发西域各国军队和汉朝廷在车师的戊己校尉的屯田部队。甘延寿听到报告后，大惊而起，要加以阻止。陈汤大怒，手按剑柄，叱责甘延寿说：“大军已经集合，你小子想阻止大军吗？”甘延寿只好同意。他俩集结汉朝廷和西域多国兵力，共有四万余人。甘延寿、陈汤上奏章自我弹劾假传诏令之罪，陈述了西域的形势和如此做的理由。当天，两人率领大军出发，分成六路，其中三路沿南道越过葱岭，直到大宛；另三路，由都护甘延寿亲自率领，从温宿国出发，由北道经乌孙国首都赤谷城，穿过乌孙国，进入康居国，挺进到阗池西岸。这时，康居国的副王抱阗率领数千骑兵在赤谷城东边攻击乌孙国的大昆弥地区，屠杀及俘虏千余人，抢走大批牲畜，然后从后面追上汉军，夺取了大批辎重。陈汤命西域兵迎战，杀四百六十人，夺回抱阗所掳掠的乌孙百姓四百七十人，还给了大昆弥，夺回的马、牛、羊则留下来作为军粮。陈汤又抓到了抱阗手下的贵族伊奴毒。进入康居国东部后，陈汤严令不准烧杀抢掠。他秘密召康居国的贵族屠墨来会晤，向他展示汉朝廷的威力与决心，并置酒盟誓，然后送他回去。大军继续挺进，在距新筑的单于城约六十里处安营扎寨。这时，陈汤又俘虏康居国另一贵族具色子男开牟，让他作向导。具色子男开牟是屠墨的舅舅，也痛恨郅支单于。陈汤于是对郅支单于的情况了如指掌。第二天，大军继续挺进，距单于城三十里，安营扎寨。
郅支单于派使节前来询问：“汉军来这里干什么？”汉军回应说：“你们单于曾经上书汉朝廷皇帝，说居住环境困苦，愿意归降强大的汉朝，亲身到长安朝见。皇帝怜悯单于放弃幅员辽阔的国土，委屈地住在康居，所以派遣都护将军，率军前来迎接单于及妻子儿女。恐怕惊动单于的左右，所以没敢直接到达城下。”双方使节来往了几次之后，甘延寿、陈汤责备郅支单于的使节说：“我们为了单于不远万里而来，但直到今天他还没有派一位名王或者显贵前来晋见都护将军商议大事。单于为什么如此不讲待客礼节！我们远道而来，人困马乏，粮草将尽，恐怕连回程都不够用，请单于跟大臣们慎重考虑。”次日，大军挺进到都赖河边，在距单于城三里外扎营，构筑阵地。遥望单于城上，五色旗帜迎风飘扬，数百匈奴人披甲戴胄，在城楼上守备。又从城中冲出一百余名骑兵，往来奔驰城下。一百余名匈奴步兵，在城门两侧结成“鱼鳞阵”，进行战斗演习。城上守军还向汉朝军队挑战：“来打啊！”一百余名匈奴骑兵直冲汉营，汉营的强弩全部拉满，箭矢外指，匈奴骑兵不敢再进，只好撤退。甘延寿、陈汤命强弩部队射击城门外演习的匈奴骑兵、步兵，匈奴兵全部退入城内。甘延寿、陈汤下令：“听到鼓声，都直扑城下，四面包围。各军各负其责，开凿城墙，堵塞射击孔。盾牌在前，戟弩在后，仰射城楼上的守军。”攻击既已开始，城楼上的匈奴守军退下逃走。土城之外，还有由两层木樯构成的城墙。匈奴人由木城射击，汉军多有伤亡。于是汉军火烧木城。入夜，数百名匈奴骑兵突围，汉军迎头射杀，全部歼灭。
开始，郅支单于听说汉朝军队来了，准备弃城，但又怀疑康居王怨恨他，怕他做汉军的内应，又听说乌孙国等西域各国都派了军队，自以为无处可逃，所以，他已逃出单于城，却又返回，说：“不如坚守。汉军远来，不能久攻。”郅支单于全身披甲在城楼上指挥，他的阏氏、夫人数十人，也都用弓箭射城外的汉军。汉军的弩兵射中郅支单于的鼻子，而他的夫人们也大多被射死，郅支单于于是从城楼下来。午夜之后，木城被攻破，木城中的匈奴军退入土城，在城头上呐喊。这时，康居国一万余人的骑兵援军来到，分为十余股，环绕城的东西南北四面部署，跟城上的匈奴守军互相呼应。乘着夜色，匈奴人多次向汉军营地冲击，均未得手，每次只好退回。天将亮时，四面火起，官兵振奋，乘火势大声呐喊，钲、鼓之声动地。康居军队暂时后撤。汉军推举盾牌，从四面同时冲入土城中。郅支单于率匈奴男女一百余人逃入王宫，汉军纵火焚烧王宫，官兵争先冲入，郅支单于身受重伤而死，军候假丞杜勋砍下了郅支单于的头颅。汉军在王宫中搜出汉朝使臣的符节两只以及谷吉等携带的写在帛上的书信。凡是抢到的财物，都归抢到者所有。斩匈奴阏氏、太子、名王及以下共一千五百一十八人，生擒一百四十五人，投降一千余人，分配给领兵共围单于的西域十五个国王。
汉元帝建昭四年，公元前35年，正月，郅支单于的人头被送到长安。甘延寿、陈汤上书说：“我们听说，天下大道莫过于一统。从前有唐尧、虞舜，今有强汉。匈奴呼韩邪单于已成为我们北方的藩属，只有郅支单于背叛汉朝，没有伏罪。他逃亡到大夏国以西，以为强大的汉朝不能使他称臣归顺。郅支单于对百姓残忍狠毒，罪恶滔天。臣甘延寿、陈汤率领仁义的军队，替天讨伐，幸赖陛下神灵，阴阳配合，天气晴明，攻破敌阵，打败敌人，斩杀郅支单于及名王以下。应该把郅支单于的头悬挂在长安城槁街蛮夷馆舍之间，以昭示万里：犯强汉者，虽远必诛！”丞相匡衡等认为：“现在是春季，正是掩埋尸骨之时，不应悬挂人头。”元帝下令悬挂郅支单于的头颅示众十日，然后掩埋；祭告位于郊外的祖先祭庙，大赦天下。满朝文武向元帝祝贺，元帝置酒庆贺。
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