汉武帝听说吕嘉不肯听命，而南越王、王太后又势孤力弱，不能控制局面，朝廷派出的使臣又怯懦无决断，又认为南越王、王太后既然已肯归附，只是吕嘉作乱，不足以兴兵讨伐，于是就只是想派大臣庄参率兵二千前往南越国。庄参上奏说：“要是为了友好，派几个人去就够了；如果是以武力胁迫，二千人是不够的。”推辞说不可以去，汉武帝于是就将庄参免职。郏县壮士、原济北国国相韩千秋自告奋勇，说：“以区区南越国，又有南越王和王太后响应，只是丞相吕嘉作乱，只要给我三百人，一定斩杀吕嘉回报。”于是汉武帝派韩千秋和南越王太后的弟弟樛乐率兵二千前往南越。汉军一进入南越国境，吕嘉等便反叛，号令全国说：“国王年少，王太后本是中原人，又与汉使淫乱，一心想归附汉朝廷，将先王的宝器全都献给汉天子讨好。他们还想把随从带到长安卖为奴隶，只顾自己眼前利益，却不顾赵氏江山社稷、不为子孙万代考虑。”吕嘉和他的弟弟率兵攻杀了南越王赵兴、王太后氏及汉朝廷使臣，派人通告苍梧秦王及各郡县，立赵婴齐大儿子赵越的南越妻子所生的儿子术阳侯赵建德为王。韩千秋率兵进入南越国后，攻占了几座小邑。之后，南越人开辟直道，为南越军提供粮草，在距南越都城番禺约四十里的地方将韩千秋所率领的汉军歼灭，然后派人把汉使的符节用函封好，放到边塞上，用说起来好听的话向朝廷谢罪，同时派兵镇守边界要隘。
春三月初四，汉武帝闻报南越国造反，说：“韩千秋虽然没能建功，但是军队里敢于率军前往的人。”于是封韩千秋之子韩延年为成安侯。樛乐的姐姐作为南越王太后，首先表示愿意归附汉朝廷，应予肯定，于是封樛乐的儿子樛广德为龙亢侯。
夏四月，朝廷大赦天下。四月三十日，出现日食。
这年秋，汉武帝派伏波将军路博德出桂阳沿湟水，楼船将军杨仆出豫章沿浈水，南越降将名叫严的归义侯被任命为戈船将军出零陵沿离水，名为甲的南越降将被任命为下濑将军，各路大军进攻苍梧。这几路大军的兵士都是囚犯。武帝又调集江、淮以南地区水军十万人，命南越降将名叫遗的驰义侯率领巴、蜀地区的囚犯，征调夜郎国军队沿柯江进发，与各路大军在番禺会师。
齐国国相卜式上书朝廷，请求汉武帝批准他父子和齐国熟习舰船的人前往南越效死。汉武帝下诏褒扬卜式，赐卜式关内侯爵位，赏金六十斤、土地十顷，布告天下，但无人响应。当时，全国列侯数以百计，却没有一个要求从军攻打南越。这是九月，正好朝廷要举行酎祭活动，祭祀宗庙，天下列侯奉命进献黄金助祭。少府对进献的黄金进行检查，凡重量不足或成色不好的，武帝命令一律以“不敬”罪进行弹劾，因此被革去爵位的有一百零六人。九月初六，丞相赵周也被指控明知列侯所献黄金重量不足而纵容包庇，被逮捕下狱，赵周自杀。九月二十一日，汉武帝任命御史大夫石庆为丞相，封牧丘侯。
这个时期，国家多事，桑弘羊等人谋取私利，王温舒等人推行严刑峻法，而兒宽等人推行文章学术，他们都位列九卿，相继掌握朝政大权。因为丞相石庆敦厚、谨慎，这些人有大事不向丞相汇报，也不由丞相决定。
五利将军栾大整装出发，东入大海寻找仙师，但他后来没敢入海，却到了泰山去祭祀祷告。汉武帝派人跟踪核验，确实没见到神仙，栾大回来后却妄称见到了仙师。栾大的方术已经用尽，而且大多不灵验，汉武帝便以“诬罔”之罪将栾大弃市腰斩。乐成侯丁义也被因推荐了栾大，被连坐，也被弃市斩首。
西部羌族十万人反叛朝廷，与匈奴互通使者，进攻故安，围打枹罕。在北边，匈奴侵入五原，杀了五原太守。汉武帝元鼎六年，公元前111年冬，朝廷发兵十万，派将军李息、郎中令徐自为征讨西羌，平定了叛乱。
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