郎中令赵高仰仗着受秦二世恩宠恣意专权，为报私怨杀了很多人，因此害怕群臣上朝时揭发他，就劝秦二世说：“天子之所以尊贵，是因为群臣只闻其声、不见其形。况陛下还年轻，未必对所有事情都熟悉，现在坐在朝廷上，若有决断不当，就会把短处暴露给群臣，就不能向天下人显示圣明了。陛下不如深居宫中，我和侍中一起等待群臣奏事，然后再报与陛下裁决。这样，群臣就不敢乱奏事，天下便会称您为圣主。”秦二世采纳了赵高的建议，不再上朝见大臣，经常住在深宫之中，赵高和其他侍中办理政事，侍奉左右，一切事情都由他来决定。
赵高听说李斯对此有意见，就去见李斯说：“关东盗贼闹事，皇上却加紧征发役夫修阿房宫，搜集狗马这些无用的玩物。我想劝谏，但我地位卑贱。这可是您的事情啊，您为什么不去劝谏呢？”李斯说：“本来是应该我去劝谏，我早就想说了。但如今皇上不上朝，常住深宫，我所要说的话，传不上去，想要觐见，又没有机会。”赵高说：“倘若您真的要劝谏，那就等皇上有空的时候我通知您。”于是赵高等到秦二世正在和美女在一起享乐时，派人通知李斯：“皇上正有空，可以进宫奏事。”李斯于是就进宫求见。三次以后，秦二世怒了，说：“我有空的时候不来，我休息的时候却来奏事！丞相这岂不是轻视我年轻看不起我吗？”赵高趁机说：“沙丘之谋，丞相是参与了的。现在陛下已立为皇帝，而丞相的地位却没有提高，他这是想要割地称王了。而且陛下如果不问我，我还不敢说：丞相的长子李由任三川郡守，楚地盗贼陈胜等都是丞相邻县的人，因此这些盗贼敢于公然横行，他们经过三川城的时候，李由不肯出击。我听说他们还有文书往来，但因尚未了解确实，所以没敢奏报给陛下。况且丞相在外面，权势比陛下大。”秦二世认为赵高说得有理，便想查办丞相，但又怕事情不确实，于是就先派人去调查三川郡守与盗贼勾结的事情。
李斯听说了，就上书揭发赵高，说：“赵高专擅赏罚大权，他的权力跟陛下没有什么区别。从前田常当齐简公的相国，窃取了齐简公的恩威，下得百姓拥护，上得群臣支持，终于杀掉了简公而夺取了齐国政权，这是天下都知道的事情。如今赵高有邪恶放纵的心意，阴险反叛的行为，其家之富，与田氏在齐国一样，而又贪得无厌，追求利益不止；他的地位权势仅次于皇上，还欲望无穷，窃取陛下的威信，他的野心就像当年韩玘当韩国国君韩安的相国时一样。陛下不考虑这事，我怕他是一定要作乱。”秦二世说：“这是怎么说！赵高本来是个宦官，但他却从不因处于安逸而肆意妄为，不因处境危险而改变忠心，行为廉洁向善，依靠自己的努力才得到今天的地位。他因为忠诚而得到任用，因为守信而保有职位，朕确实认为他贤能。但您却怀疑他，这是为什么？而且朕不依靠赵高，又能依靠谁呢？何况赵高的为人，精明廉洁、强干有力，既了解下情，又上合朕意，你就不要怀疑了！”秦二世非常喜爱赵高，恐怕李斯把他杀了，便把这事告诉了赵高。赵高说：“丞相所担心的只是我一个人，我死了，丞相就要干田常所干的那些事了。”
此时，盗贼日益增多，但朝廷已经没有可以征发的兵卒。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东群贼并起，朝廷发兵进剿，已经杀了很多，但仍然不能停止。盗贼之所以多，都是因为戍边、漕运、运输、建筑等劳苦不堪，赋税太重的缘故啊。恳请陛下暂时让修建阿房宫的役夫们停工，减少戍边、运输等劳役。”秦二世说：“凡所以能尊贵且拥有天下的，在于能够为所欲为，君主重在修明法制，臣下便不敢为非，这样就可以驾驭天下了。虞、夏的君主，贵为天子，却自甘穷苦为百姓献身，这还有什么可效法的呢！况且先帝由诸侯起家，兼并了天下。今天下已定，外攘四夷以安边境，内作宫室以表得意，你们是看到了先帝业绩的。如今朕即位，两年之间，群盗并起，你们不能禁止，却又想要废弃先帝创立的事业，这是上不能报答先帝，下不能为朕尽忠效力，如此你们凭什么占据着自己的官位呢？”于是就将冯去疾、李斯、冯劫交给司法官吏，调查他们的其他罪过。冯去疾、冯劫自杀，只有李斯被下至狱中。秦二世把李斯交给赵高处理，查究李斯与儿子李由进行谋反的情况，将他们的家族、宾客全都逮捕。赵高惩治李斯，笞打他一千余板，李斯不堪忍受苦痛，含冤认罪。
李斯之所以不自杀，是因为他自恃能言善辩，有功劳，实无反心，想通过上书自我辩解，希望二世能醒悟并赦免他。李斯于是就从狱中上书说：“我任丞相治理百姓，已经三十多年了。当初，秦国疆土狭小，不过千里，士卒也就数十万。我竭尽自己微薄的才能，暗地里派遣谋臣，给他们提供黄金玉器，让他们去游说诸侯，同时暗中整顿军队、整治政治、提拔将士、尊崇功臣，所以才能胁迫韩国，削弱魏国，击破燕国、赵国，铲平齐国、楚国，最终兼并六国，俘获了它们的国王，拥立秦王为天子。之后，在北方驱逐胡人、貉人，在南方戡定百越，以显扬秦的强大。统一文字、度量衡和制度，颁布于天下，以树立秦的威名。这些都是我的罪状啊，早就应当被处死了！只是由于皇上希望我竭尽所能，我才得以活到今天。望陛下明察！”奏书呈上后，赵高却命狱吏丢弃而不上报，说：“囚犯怎么能上书！”
赵高派他的门客十多人假充御史、谒者、侍中，轮番审讯李斯，李斯只以实情对答，赵高就让人再行严加拷打。后来秦二世派人去验证李斯的供词，李斯以为还与以前一样，不再以实情回答，最终承认了自己的罪状。判决书呈上去后，秦二世高兴地说：“没有赵高，我差一点儿就被丞相出卖了！”待秦二世派出去调查三川郡守李由的人抵达三川时，楚军已经杀死了李由。调查者回来，正逢李斯被交给司法官吏审问治罪，他们就捏造了李由谋反的罪证，与李斯的罪状合在一起，于是叛处李斯五刑，在咸阳街市上腰斩。李斯走出监狱时，与他的次子一同被押解。李斯回头对他的次子说：“我真想和你重牵黄狗，一起出上蔡东门去追逐狡兔，但哪里还能做得到！”于是父子二人相对痛哭，李斯三族也都被诛杀。秦二世便任命赵高为丞相，事无大小全由赵高决定。
武信君项梁在东阿大破章邯后，领兵西进，到达定陶时，再度大破秦军。项羽、刘邦又在雍丘与秦军交战，大破秦军，斩杀了三川郡守李由。项梁于是更加轻视秦军，面露骄色。宋义进谏说：“打了胜仗后，如果将领骄傲、士兵怠惰，必定失败。现在士兵已有些怠惰了，而秦兵却在一天天地增多，我替您担心啊！”项梁不听劝告。项梁派宋义出使齐王，在路上遇到齐王的使者高陵君显，说：“您这是要去见武信君吗？”显回答说：“是啊。”宋义道：“我认为武信君必败。您慢点走还可免遭一死，走快了将会遭受灾祸。”这时秦二世调动全部军队增援章邯攻打楚军，在定陶大败楚军，项梁战死。
时值连阴雨，自七月到九月就没停。项羽、刘邦攻打外黄没攻下，便撤军转攻陈县、留，闻听项梁已死，楚兵惊恐，项羽、刘邦就和将军吕臣一起率军东撤，并把楚怀王芈心从盱眙迁到彭城。吕臣驻扎彭城东，项羽驻扎在彭城西，刘邦驻扎在砀。
魏豹率军攻克了魏国故地的二十余城，楚怀王封魏豹为魏王。
这年闰九月，楚怀王合并吕臣、项羽的军队，自己亲自统率，任命刘邦为砀郡长，封为武安侯，统领砀郡兵马；封项羽为长安侯，号称鲁公；任命吕臣为司徒，他的父亲吕青为令尹。
章邯已经击垮了项梁的部队，认为楚兵不足忧，就渡过黄河，向北攻打赵王，大败赵军，然后抵达邯郸，将城中百姓全部迁徙到河内，铲平了邯郸的城郭。张耳与赵王赵歇逃入钜鹿城，秦将王离领兵将钜鹿包围。陈馀向北收集常山的兵士，获得几万人，驻扎在钜鹿北面，章邯驻扎在钜鹿南面的棘原。赵王数次向楚王请求救援。
这时齐王的使者高陵君显正在楚地，进见楚怀王说：“宋义认为武信君必败，过了几天，果然应验。军队尚未开战就预见到了失败，这可以说是懂得兵法了！”楚怀王即召宋义前来议事，十分喜欢他，因此便任命他为上将军，项羽为次将，范增为末将，领兵去援救赵王。其他各路将领也都归宋义统领，宋义被称为“卿子冠军”。
当初，楚怀王与各路将领约定：“先入定关中者王之。”谁先攻入关中，谁就在关中称王。那个时候，秦军还很强大，经常乘胜追击，楚将中没有人认为先入关有利，只有项羽恨秦军杀了项梁，很愿意同刘邦一起西进入关。楚怀王手下的老将们都说：“项羽这个人，慓悍狡猾又凶狠，打襄城的时候，曾经将城中军民一个不留地统统活埋。凡是他经过之处，无不遭到毁灭。况且楚军几次进攻，在前的陈胜、项梁都失败了，不如改派年长者，以仁义为号召西进，告谕秦国父老。秦国父老忍受秦的暴政已经很久了，如果现在真能有宽厚长者前往，不施侵夺暴虐，关中应当是可以攻下的了。不可派遣项羽去，只有刘邦向来宽宏大量，有长者气度，可以派遣。”楚怀王于是没有答应项羽的请求，而派刘邦西进，收容陈胜、项梁的散兵，以进攻秦军。
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