汉昭帝始元元年，公元前86年，夏季，益州下辖的二十四个夷人村寨三万余人反叛汉朝廷。朝廷派水衡都尉吕辟胡招募官吏和百姓从军，又征调犍为郡、蜀郡的壮丁征讨，大破叛军。到汉昭帝始元四年，公元前83年，西南夷姑缯、叶榆两部再次反叛，朝廷再派吕辟胡率领益州军队前往征讨。但吕辟胡屯兵不前，致使蛮夷杀了益州太守，乘胜与吕辟胡所部交战，汉军战死及溺水而死的士卒达四千余人。这年冬，朝廷再派大鸿胪田广明领兵征讨。汉昭帝始元五年，公元前82年，田广明、军正王平再次率兵征讨叛族，共斩杀、捕获叛乱者三万余人，缴获牲畜五万余头。
汉武帝驾崩时，朝廷以盖有皇帝玉玺的文书通知各诸侯王。燕王刘旦见到诏书后不肯哭，说：“文书的封口之印小，我怀疑京师发生了变故。”于是派他宠臣寿西长、孙纵之、王孺等前往长安，以咨询祭悼汉武帝的礼仪为借口，暗中刺探朝廷动静。此后，汉昭帝下诏赏刘旦钱三十万，增加其封国人口一万三千户，刘旦大怒，说：“本来就应当由我做皇帝，用不着谁来赏赐！”于是与皇室成员中山哀王之子刘长、齐孝王之孙刘泽等密谋，伪称武帝在时曾颁赐诏书，允许他拥有其封国内各级官吏的任免权，可以整顿军队，以备非常事变。郎中成轸对刘旦说：“大王失去的皇帝之位，只能起来自己争取，坐着不动是得不到的。大王一旦起兵，燕国之内，即使是妇女也都会奋臂追随大王。”于是刘旦与刘泽密谋，编制造谣，广为散发，以动摇百姓之心，宣称：“如今的小皇帝并非武帝的儿子，而是大臣们共同拥立的，天下应当共同讨伐之！”刘泽计划返回齐国后从临淄发兵，杀掉青州刺史隽不疑；刘旦在燕国招揽各郡国奸邪之徒，从民间征敛铜铁制造铠甲武器，多次检阅车骑、材官，征发百姓进行大规模围猎活动，以训练士卒、马匹，等待与刘泽约定的日期到来。郎中韩义等多次劝阻刘旦，刘旦将韩义等十五人处死。恰巧瓶侯刘成知道了刘泽的谋反计划，便通报了隽不疑。八月，隽不疑逮捕了刘泽等人，并奏报朝廷。汉昭帝派大鸿胪丞负责处理此事，刘旦被供出。汉昭帝下诏，因为燕王是皇室至亲，不再追究，而将刘泽等全部处死，调隽不疑任京兆尹。
隽不疑担任京兆尹，官吏和百姓对他的威信都很敬服。每当他巡视各县、审查犯罪情况后回到家，他的母亲就问他：“给受冤屈的人平反了吗？救活了多少人？”如果隽不疑回答说为很多受冤屈的人平了反，他的母亲便比平时高兴；如没有平反之事，便生气，不吃饭。因此，隽不疑为官，执法严格但不残暴。
在汉昭帝即位的第五年，也就是公元前82年，有一个男子坐着黄牛犊车来到未央宫北门，自称是汉武帝的卫太子刘据，公车官将此事报告了朝廷。汉昭帝下诏命三公、九卿、将军、中二千石官等一同前往辨认，长安城里的普通小吏、百姓前去看热闹的有好几万人。右将军为防止发生意外，率兵守在宫门前面。前往辨认的丞相、御史、中二千石等官员，谁也不敢发言。京兆尹隽不疑最后赶到，命手下小吏将这个男子逮捕。有人劝他说：“是否是前太子还不能确定，稍安勿动！”隽不疑说：“各位又何必怕他是卫太子！春秋时期，卫国太子姬蒯聩因违抗卫灵公之命出逃，后来他的儿子姬辄继位，拒不接纳他回来，《春秋》认为姬辄做的对。卫太子得罪了先帝，如果真的没死而如今自己又回来了，也是国家的罪人。”于是将该男子下到诏狱。汉昭帝与大将军霍光听说后，称赞隽不疑说：“公卿大臣就应当由这种精通经典、明白大义的人来担任。”于是隽不疑在朝中名重一时，其他身居高位的人都认为比不上他。后来经廷尉审讯，那个男子果然是个骗子，他本是夏阳人，姓成，名方遂，住在湖县，以占卜为业。卫太子刘据躲在湖县的时候，他的一位侍从曾经请他占卜，还说了一句：“你的身材相貌跟卫太子很像。”说者无意，听者有心，成方遂听了后竟然动了心思，希望借此取得富贵。成方遂被诬罔不道之罪腰斩。
九月初二，秺侯金日磾去世。当初汉武帝病危时，曾留下遗诏，封金日磾为秺侯，上官桀为安阳侯，霍光为博陆侯，都是因为先前逮捕叛逆者马何罗等人之功封。金日磾以新皇帝年纪幼小为理由，不肯受封，霍光等人也不敢接受。等到金日磾病重时，霍光才将武帝临终时封他们三人为侯的事报告汉昭帝，于是金日磾躺在病床上接受了印信和绶带，第二天就去世了。金日磾的两个儿子金赏、金建都担任侍中，与汉昭帝年龄差不多，起床、睡觉都在一起。金赏的官职是奉车都尉，金建是驸马都尉。后来金赏继承了父亲金日磾的侯爵，便佩戴着两种绶带，汉昭帝对霍光说：“金氏兄弟二人，不能让他们都佩戴两种绶带吗？”霍光回答说：“只能由金赏一人继承他父亲的侯爵。”汉昭帝笑着说：“封侯不是由我和将军决定的吗？”霍光说：“根据先帝定的规矩，只有对国家有功的人才能封侯。”汉昭帝于是作罢。
这一年的闰十月，汉昭帝派前任廷尉王平等五人携带皇帝符节巡视各郡、国，察举贤良人士，察问民间疾苦、冤屈，调查地方官是否失职。这年冬天，气候温暖，没有结冰。
汉昭帝始元二年，公元前85年，正月，汉昭帝封大将军霍光为博陆侯，左将军上官桀为安阳侯。
有人对霍光说：“将军没有看到昔日吕氏家族的下场吗？吕氏身处伊尹、周公的地位，把持朝政，专断擅权，却不与刘氏宗族共有，因此天下人不信任他们，最终灭亡。如今将军身居高位，皇上年龄渐长，应当多任用宗室成员，多与大臣共商政事，不能像吕氏家族那样。只有这样，才可以免除祸患。”霍光认为有道理，便在刘氏宗室成员中选择可以任用的人才，任命楚元王之孙刘辟疆和皇室成员刘长乐为光禄大夫，刘辟疆兼任长乐宫卫尉。
三月，汉昭帝派使者向缺乏种子、口粮的贫苦农民发放赈贷。八月，汉昭帝下诏：“往年灾害多有发生，今年的蚕桑、小麦也受到伤害。因此，朝廷赈贷给农民的种子和口粮都不必归还，免除农民今年的田赋。”
当初，汉武帝征伐匈奴，深入匈奴腹地，穷追猛打，打了二十余年。匈奴由于长期战争，频繁迁徙，马匹和其他牲畜不能正常繁殖，百姓已经受不了贫苦，希望与汉朝恢复和亲，但一直未能实现。狐鹿孤单于有个异母弟弟担任左大都尉，很贤明，百姓心向他。单于的母亲怕单于不立儿子为继承人而传位给左大都尉，便私自派人将左大都尉杀了。左大都尉的同母哥哥于是怨恨，不再去单于王庭朝会。这一年，单于病重将死，对贵族们说：“我的儿子年纪幼小，不能治理国家，将单于之位传给弟弟右谷蠡王。”单于死后，卫律等人与单于的正室夫人颛渠阏氏密谋，隐瞒了单于去世的消息，伪造单于命令，改立单于的儿子左谷蠡王为壶衍鞮单于。左贤王、右谷蠡王非常不满，想率领部众向南归附汉朝，但又怕力量单薄难以实现，于是胁迫卢屠王一起向西归降乌孙。卢屠王向壶衍单于告发了，壶衍单于派人前去查问，右谷蠡王不肯承认，反将阴谋背叛之事推到卢屠王身上，匈奴人都认为卢屠王冤枉。于是，左贤王和右谷蠡王回到自己的辖地，不再参与匈奴人的龙城祭祀大会。匈奴由此开始衰落。
霍光与上官桀的关系非常好，每当霍光休假，上官桀常常代替霍光入朝裁决政事。霍光的女儿是上官桀的儿子上官安的妻子，生了一个女儿，只有五岁。汉昭帝始元三年，公元前84年，上官安想通过霍光让女儿进入后宫，霍光认为外孙女年纪还小，没答应。汉昭帝的姐姐盖长公主与她儿子的门客河间人丁外人私通，上官安平时与丁外人关系不错，便对丁外人说：“我女儿容貌端正，如能通过长公主入宫成为皇后，我与我父亲在朝为官就有皇后作为靠山。这事成败与否全在您。按汉朝的惯例，公主常常嫁给列侯为妻，您又何愁不能封侯呢！”丁外人非常高兴，便将此事告诉了长公主，长公主同意了，于是汉昭帝下诏，将上官安的女儿召入宫中为倢伃，并任命上官安为骑都尉。汉昭帝始元四年，公元前83年，三月二十五日，汉昭帝下诏，立上官氏为皇后，大赦天下。这一年，上官安被再任命为车骑将军。汉昭帝始元五年，公元前82年，夏六月，汉昭帝封上官安为桑乐侯。上官安日益骄纵淫乱，汉昭帝赐他在宫中宴饮，他回家后，竟然对门客说：“和我的女婿一起喝酒，太高兴了！”上官安看见汉昭帝的服饰，便派人回家将自己的东西烧掉。儿子因病死了，上官安竟然仰面咒骂老天。上官安顽劣狂悖到了如此地步。
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