秦二世三年，公元前207年，三月，刘邦打开封没打下来，就继续西进，在白马与秦将杨熊会战，又在曲遇东面与秦军遭遇，大败秦军。杨熊败走荥阳，秦二世派使者去将他斩首示众。
这年夏四月，刘邦向南进攻颍川，屠颍川城。有了张良的帮助，刘邦占领了原来韩国的地盘。此时，赵王的部将司马卬正要渡黄河进入函谷关，刘邦随即向北进攻平阴，切断黄河渡口以南通道，并在洛阳东面与秦军交战，但失利，遂向南撤出轩辕。刘邦命韩王韩成留守阳翟，自己与张良一起率军南下。
六月，刘邦在犨县东面与南阳郡守吕齮交战，大破吕齮，取南阳。吕齮退守南阳郡治所地在宛城。刘邦领兵绕过宛城，继续西进。张良劝他说：“您虽然想尽快入关，但秦军主力尚在，并据险顽抗，倘若现在不攻下宛城，一旦宛城守敌从背后夹击，前面又有强大的秦军，那就很危险了！”刘邦于是连夜率军返回，天尚未亮时将宛城团团围住。吕齮想自杀，他的舍人陈恢说：“你先别急着死。” 陈恢翻越城墙去见刘邦说：“我听说楚怀王曾经有约定，先攻入咸阳的就在关中称王。如今您滞留在宛城，宛城地区有数十座城池，宛城官吏和百姓认为反正投降也是个死，所以都据城坚守。您攻打宛城，伤亡一定很大；不打宛城，宛城军民又会追击你。这样一来，您既耽误了先入咸阳者称王的约定，又有宛城守军夹击之忧。为您考虑，不如与南阳达成招降协议，封吕齮为南阳郡守，让他留守南阳，你率领南阳的军队一起西进攻秦。那些没有投降的城邑，闻讯一定会争先恐后地打开城门等候您的到来，您就可以通行无阻了。”刘邦说：“好！”秋季，七月，南阳郡守吕齮举城投降，刘邦封他为殷侯，封陈恢为千户。
刘邦率军西进，兵不血刃，所过城邑全部举城投降。到达丹水时，秦将高武侯戚鳃、襄侯王陵归降。刘邦回攻胡阳，遇到番君属将梅鋗，便合兵攻打析、郦，析、郦投降。刘邦命令军队所过之处不得掳掠，秦地的百姓都非常喜悦。
秦将王离的军队已经覆没，章邯驻扎在棘原，项羽驻扎漳水南岸，两军相持未战。秦军几次后撤，秦二世派人责问章邯。章邯心里恐惧，派长史司马欣去咸阳面见二世，请求指示。司马欣到达咸阳后，在皇宫外的司马门等了三天，赵高也不见他，有不信任的意思。司马欣怕遭受不测，就从别的路返回到军中，没敢走原路。赵高果然派人来追，但没追上。司马欣回到军中，向章邯报告说：“赵高在朝中专权，下面的人都不顶事。现在我们如果能够取胜，赵高一定会嫉妒我们的功劳；不能取胜，我们便免不了一死。请将军深思！”
陈馀也写信给章邯说：“白起为秦将，南征攻下楚都鄢郢，北战活埋赵括大军，攻城略地，不可胜数，却被赐死。蒙恬为秦将，北逐匈奴，开拓榆中之地数千里，竟然在阳周被斩首。这是为什么呢？是因为功劳太多，秦国不能全部给以封赏，就趁机诛杀了他们。如今您任秦将已经三年了，兵力损伤也有十万，而各路诸侯并起，越来越多。那赵高向来阿谀奉承，时日已久，现在情势危急，他也害怕二世杀他，所以就想用杀你以搪塞自己的罪责，派人替代你以逃脱他的灾祸。你长期领兵在外，朝廷内多有仇怨，有功也被杀，无功也被杀。况且上天要灭亡秦朝，这是天下都知道的事。现在你内不能向秦二世直谏，外又将成亡国的将军，孤特独立却想要活下去，难道不是很可悲吗？你何不就地倒戈与各路诸侯联合，约定共同攻秦，瓜分秦国土地称王，面南称孤！与身伏斧砧遭斩杀、妻子儿女被杀戮相比，哪一个更好啊？”
章邯狐疑不决，秘密派遣名叫始成的斥候也就是侦察官出使项羽军中，想要签订和约。和约还没达成，项羽派蒲将军领兵昼夜兼行渡过漳水三户渡口，驻扎在漳水南岸，与秦军交锋，再次大破秦军。项羽统领全军在汙水进攻秦军，大败秦军。章邯于是再次派人求见项羽，想订立和约。项羽召集军官们商议说：“我们现在军中缺粮，我想与他们签订和约。”军官们都说：“可以。”项羽便与章邯约定在洹水南面的殷墟上会晤。订立盟约后，章邯进见项羽，流着泪向他诉说赵高的所作所为。项羽就立章邯为雍王，将他安顿在楚军中，命长史司马欣为上将军，率领投降的秦军为先头部队。
瑕丘人申阳去河南地，领兵追随项羽。赵高为中丞相的时候，想独操朝廷大权，但又担心群臣不服，于是就试验了一回。赵高让人牵来一只鹿献给二世说：“这是马。”秦二世笑道：“丞相搞错了吧，怎么说鹿是马？”秦二世随即问他身边的侍从和大臣，他们有的不说话，有的说是马以迎合赵高，有的则说是鹿。赵高暗中找个借口陷害了那些明说是鹿的人。此后群臣都畏惧赵高，没有人敢谈他的过错。
赵高多次跟秦二世说关东的盗贼成不了气候，待到项羽俘获王离等人,而章邯等人也多次失利，赵高才上书请求增兵援助。这时，自函谷关以东，老百姓大多背叛秦朝官吏，响应各路诸侯；各路诸侯也都各自统率部众向西进攻。八月，刘邦率几万人攻打武关，屠武关城。赵高害怕秦二世发怒，招致杀身之祸，就托病不上朝。
秦二世梦见一只白虎咬他的左骖马，并把马咬死了，因此心中闷闷不乐，感觉很奇怪，就询问占卜官。占卜官占卜后说：“是泾水神在作祟。”秦二世于是就在望夷宫斋戒，想祭祀泾水神，将四匹白马沉入泾水中。秦二世为各路诸侯起义的事派人去责问赵高，赵高害怕了，就暗中与他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成密谋：“皇上一直不听规劝，才至于此。而今情势危急，便想嫁祸于我。我打算重立皇帝，改立子婴为皇帝。子婴仁爱俭朴，百姓们都尊重他。”赵高命郎中令作为内应，诈称有大盗贼，命令阎乐带领县里的兵卒追捕，同时却把阎乐的母亲劫持到自己的府中。赵高又派阎乐率领一千多官兵来到望夷宫殿门前，将卫令仆射捆绑起来，说：“大盗从这里进入宫中，你们为什么不阻拦？”卫令说：“宫墙周围都有卫士，防守严密，怎么会有盗贼敢进入宫中！”阎乐斩杀了卫令，直接带兵闯进宫去，边走边射杀郎官和宦官。郎官、宦官大惊，有的逃跑，有的抵抗，而抵抗者即被杀死，死了几十人。郎中令和阎乐一同进入宫中，箭射秦二世的帷幄。秦二世大怒，召唤身边的侍人，侍人慌乱害怕，不敢抵抗。秦二世身旁只有一名宦官服侍着，不敢离去。秦二世入内对这个宦官说：“你为什么不早告诉我，竞然到了这个地步！”宦官道：“我不敢说实话，所以才活到今天；如果我早说了，早就被杀了，哪里还能活到今日！”阎乐走到秦二世面前，斥责他说：“你骄横放纵，滥杀无辜，天下都反对你，你还是为自己打算一下吧！”秦二世说：“我可以见到丞相吗？”阎乐说：“不行！”秦二世说：“我希望能把我封到一个郡称王。”阎乐也不准。秦二世又道：“我希望能当个万户侯。”阎乐还不答应。秦二世说：“我希望和妻子儿女去作百姓，就像各位公子那样。”阎乐说：“我奉丞相的命令，为天下百姓来杀你，你说多少，我也不敢禀告！”阎乐命士卒上前。秦二世只好自杀。阎乐回报赵高，赵高便召集大臣、公子，告诉他们诛杀二世的情况，说：“秦本是个王国，始皇帝统一了天下，所以称帝。现在六国各自重新立国，秦国的地盘越来越小，仍然挂着个空名称帝，不合适。应该还像过去那样才合适。”便立子婴为秦王，按百姓的身份把秦二世葬在了杜县南面的宜春苑中。
九月，赵高让子婴斋戒，到宗庙参拜祖先，接受国君的印玺。斋戒五天后，子婴与他的两个儿子商量说：“丞相赵高在望夷宫杀了二世皇帝，害怕群臣杀他，才假装按道义立我为王。我听说赵高曾经与楚军约定，消灭秦的宗室之后，他就可以在关中称王。现在他让我斋戒，拜宗庙，他这是想乘机杀我。我若托病不去，丞相必定会亲自前来，他来了就杀掉他。”赵高派了几批人去请子婴，子婴就是不动身。赵高果然亲自前往，说：“参拜宗庙是大事，大王您为何不去啊？”子婴即在斋宫杀了赵高，并诛杀赵高三族以示众。
子婴派兵将拒守峣关，刘邦想攻打峣关。张良说：“秦军目前还强大，不可轻视。您可以先派人上山去多多张挂旗帜作为疑兵，派郦食其、陆贾前往游说秦将，对他们进行利诱。”秦将果然想与刘邦的军队联合。刘邦准备同意，张良说：“这还只是那些将领想要反秦，恐怕他们的士卒不会服从。不如就乘着秦军懈怠时攻击他们。”刘邦于是便领兵绕过峣关，越过蒉山，实施突袭，在蓝田的南面大败秦军。刘邦随后抵达蓝田，又在蓝田北面与秦军交战，秦军大败。
指鹿为马这个成语或者典故，就出自这里。
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